Nueva FAQ de la EMA sobre el desarrollo y la evaluación de medicamentos que incluyen un CDx

El 6 de diciembre de 2023, la EMA publicó un documento de preguntas y respuestas (Q&As) que tiene como objetivo proporcionar una visión general de la línea de pensamiento actual de la Agencia sobre cuestiones específicas relacionadas con el desarrollo y la evaluación de medicamentos guiados por biomarcadores predictivos, incluyendo el desarrollo de un diagnóstico complementario (CDx). Este documento de Q&As no aborda los requisitos de evaluación para la aprobación de ensayos clínicos por parte de las Autoridades Competentes Nacionales (NCA) ni la evaluación de la conformidad de los CDx candidatos por parte de un organismo notificado, pero proporciona orientación para generar datos adecuados para la solicitud de autorización de comercialización de medicamentos.

Nueva FAQ sobre el desarrollo y la evaluación de medicamentos que incluyen un CDx

Las Q&As tienen como objetivo ofrecer claridad sobre cuestiones relativas al desarrollo y la evaluación de medicamentos guiados por biomarcadores predictivos, especialmente a la luz de la implementación del Reglamento de Diagnósticos In Vitro (IVDR) 2017/746, y proporciona una visión general de todas las regulaciones actuales, las guías científicas y regulatorias, y los documentos de orientación de procedimientos que se aplican a los CDx.

A continuación, un extracto de algunas de las preguntas abordadas en el documento:

1. ¿Qué elementos deben presentarse en las solicitudes de registro de medicamentos cuando se han utilizado ensayos de biomarcadores predictivos para definir la elegibilidad de los pacientes para un tratamiento específico con un medicamento en ensayos clínicos?

En el formulario de solicitud: si el medicamento se va a utilizar con (un) CDx en el sentido del Artículo 2(7) del IVDR. Si el CDx candidato aún no ha sido marcado CE o presentado para la evaluación de conformidad, se debe proporcionar información preliminar sobre el posible CDx con los plazos previstos para la evaluación de conformidad.

En el eCTD (P.2.5 y P.5): aclarar si el ensayo se considera un ensayo de biomarcadores predictivos para la eficacia/seguridad del medicamento correspondiente y especificar qué versión del ensayo se utilizó en los ensayos pivotales. Además, se deben indicar los laboratorios de ensayo y demostrar su acreditación adecuada. Se debe proporcionar una discusión sobre la justificación científica para la selección del biomarcador y la metodología utilizada para la validación analítica y clínica.

Además, se puede esperar información relacionada con las diferentes versiones del ensayo utilizadas durante el desarrollo y su concordancia, así como su validez analítica y clínica (véase la Pregunta 2).

Por último, el Solicitante debe hacer una propuesta para reflejar adecuadamente la población objetivo (es decir, la indicación reclamada para el tratamiento) y los resultados del estudio en las secciones relevantes del resumen de las características del producto (véase la pregunta 3).

2. ¿Qué elementos hay que tener en cuenta cuando se ha utilizado más de un ensayo para medir el mismo biomarcador para definir la elegibilidad de los pacientes para un tratamiento específico con un medicamento en un ensayo clínico destinado aSupporting drug regulatory submission?

En los ensayos clínicos que utilizan múltiples ensayos para medir el mismo biomarcador, los principios descritos anteriormente se aplican a cada ensayo. Si los ensayos están destinados a un uso intercambiable, como diferentes ensayos basados en tejidos o biopsia líquida como sustituto de la biopsia de tejido, son necesarios análisis de concordancia. Cuando se emplea un enfoque de pruebas secuenciales para la selección de pacientes, la justificación de la estrategia de pruebas es crucial. Los ejemplos incluyen el uso de ensayos con mayor sensibilidad o diferentes métodos con distinta sensibilidad y especificidad (p. ej., biopsia líquida seguida de pruebas de tumor reflejas). El uso de múltiples ensayos con características de rendimiento distintas puede introducir heterogeneidad en la población, lo que podría complicar la interpretación de los resultados del ensayo. La heterogeneidad puede afectar la interpretabilidad de los datos de concordancia entre los ensayos. Para mitigar tales problemas, se recomienda la prueba central, enfatizando la necesidad de consideración durante el diseño del estudio.

3. ¿Cómo debe reflejarse la información sobre los ensayos basados en biomarcadores utilizados como diagnóstico complementario en el resumen de las características del producto (SmPC) del medicamento?

La información sobre el biomarcador debe incluirse en las secciones pertinentes del SmPC, de acuerdo con la guía del SmPC y teniendo en cuenta las recomendaciones del grupo asesor del SmPC sobre la información de farmacogenómica en el SmPC.

4. Para facilitar el acceso a los medicamentos, ¿se puede utilizar un ensayo validado fabricado y utilizado únicamente dentro de una institución sanitaria ubicada en la UE para definir la elegibilidad de los pacientes para un tratamiento específico con un medicamento?

De acuerdo con el IVDR, los dispositivos CDx requieren una evaluación de conformidad por parte de un organismo notificado para obtener el marcado CE y comercializarse. Se aconseja a los solicitantes que planifiquen el desarrollo del ensayo de biomarcadores/CDx lo antes posible durante el desarrollo del fármaco para garantizar un acceso oportuno a los nuevos medicamentos aprobados para los pacientes. Se recomienda el codesarrollo del ensayo de biomarcadores/CDx y el fármaco candidato.

Los dispositivos fabricados y utilizados únicamente dentro de las instituciones sanitarias establecidas en la Unión ("dispositivos internos") están exentos de la mayoría de los requisitos del IVDR, siempre que se cumplan una serie de condiciones. En cuanto a la posibilidad de su uso para definir la elegibilidad de los pacientes para el tratamiento con un medicamento, se remite a los solicitantes al IVDR y a los documentos de orientación relevantes del MDCG. Cabe señalar que el uso de dispositivos "internos" se limita a una única entidad legal.

5. Si el ensayo/prueba IVD se utiliza fuera de su propósito previsto para definir la elegibilidad de los pacientes para un tratamiento específico con un medicamento, ¿qué nivel de evidencia científica se requiere para justificar dicho uso?

Si al ensayo se le asigna un propósito previsto que cumple la definición de un IVD según el Artículo 2 del IVDR, entonces debe cumplir con los requisitos relevantes del IVDR. Este es el caso de los ensayos utilizados para definir la elegibilidad de los pacientes para el tratamiento con un medicamento. Se remite a los solicitantes/patrocinadores a los documentos de orientación relevantes del MDCG y se les aconseja que consulten con las NCA respectivas con respecto a los requisitos del IVD en el contexto de los CTA.

En el contexto de las solicitudes de registro de medicamentos, los patrocinadores deben aclarar el estado regulatorio del o los ensayos utilizados en los ensayos clínicos (es decir, ensayo interno, certificado en otras regiones, marcado CE en la UE bajo la IVDD, marcado CE en la UE bajo la IVDR como CDx, dispositivo para estudio de rendimiento bajo la IVDR como CDx, etc.).

Si ya está marcado CE en la UE, el patrocinador debe especificar si el uso propuesto está dentro o fuera de su propósito previsto. Cuando los IVD se utilizan en el contexto del desarrollo de fármacos, es responsabilidad del solicitante/patrocinador proporcionar suficiente información para garantizar el cumplimiento de los requisitos relevantes del IVDR, justificar la idoneidad de los IVD para el uso previsto y permitir la evaluación de la solidez de los datos a generar para la evaluación beneficio/riesgo del fármaco y para la seguridad del paciente con respecto a los resultados de las pruebas falsas. A este respecto, se debe demostrar la validación analítica adecuada del ensayo y la validez científica del biomarcador debe estar sustentada con datos.

6. ¿Se requiere una evaluación de conformidad completa para un IVD destinado a ser utilizado como CDx con un fármaco específico para respaldar la aprobación regulatoria del fármaco en cuestión?

Desde la perspectiva de la autorización de medicamentos, es necesario proporcionar documentación suficiente sobre el ensayo/prueba de IVD para respaldar la solidez de los datos clínicos generados. No existe un requisito legal de que la evaluación del producto medicinal y la certificación del dispositivo tengan lugar en paralelo, por lo que no tienen períodos de revisión simultáneos obligatorios. Se recomiendan interacciones tempranas entre la NCA/EMA y el organismo notificado pertinente para permitir el acceso oportuno de los pacientes tanto al producto medicinal como al CDx.

Sobre el autor

Kirsten Van Garsse

MSc Biomedical Sciences · Director Authorised Representative Services & Manager IVD – Regulatory Affairs

With over 20 years of experience in the diagnostics industry, Kirsten leads the IVD Regulatory Affairs business unit at QbD Group, guiding regulatory strategy and compliance across all IVDs with a focus on companion diagnostics.

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