Gases comprimidos en la fabricación farmacéutica: mejores prácticas en monitorización microbiana
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El aire comprimido y otros gases de proceso se utilizan en muchas etapas diferentes durante la fabricación farmacéutica. Algunos ejemplos son el uso de aire comprimido en contacto directo con los productos para limpiarlos, airearlos o moverlos a través de los procesos, o el uso de gases de proceso en bombas de fluidos que transportan los productos a través de los procesos de producción y llenado. Los gases comprimidos, como el nitrógeno o el argón, también pueden utilizarse para inertizar o para pulverizar o recubrir un producto. Los riesgos asociados al uso de estos gases dependen de la cantidad y el tipo de contacto con el producto y, en función de esta evaluación de riesgos, debe establecerse un plan de monitorización adecuado.
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Estándares de gases comprimidos
El último borrador del Anexo 1, Fabricación de Medicamentos Estériles, introdujo el concepto de una "estrategia de control de la contaminación" que limita la contaminación por partículas y microbiana y promueve la comprensión del proceso, lo que significa:
- Una comprensión exhaustiva de las posibles fuentes de contaminación.
- Se realiza un análisis de tendencias regular, asegurando los atributos de calidad críticos apropiados de los servicios de alto riesgo.
- Los gases y otros servicios de alto riesgo que entran en contacto directo con el producto o el envase primario son de calidad química, de partículas y microbiana adecuada.
Específicamente, se deben tomar medidas para asegurar la esterilidad de los gases de proceso, incluyendo la filtración a través de un filtro esterilizante en el punto donde el gas se utiliza en producción, y la esterilización de cualquier tubería o conducto posterior.
La filtración debe formar parte de los estándares del lote, con la certificación garantizada antes de la liberación. Las pruebas de integridad deben realizarse tanto para filtros de gas críticos como no críticos.
"Cuando se utilizan gases en el proceso, la monitorización microbiana del gas debe realizarse periódicamente en el punto de uso."
Aunque se hace referencia al muestreo de aire comprimido en las GMP de la UE y la FDA, la ISO 8573 establece el enfoque general y los requisitos para los gases comprimidos. La norma ISO consta de las siguientes partes:
- Parte 1: Contaminantes y clases de pureza,
- Parte 2: Métodos de ensayo para el contenido de aceite en aerosol,
- Parte 3: Métodos de ensayo para la medición de la humedad,
- Parte 4: Métodos de ensayo para el contenido de partículas sólidas,
- Parte 5: Métodos de ensayo para el contenido de vapor de aceite y disolventes orgánicos,
- Parte 6: Métodos de ensayo para el contenido de contaminantes gaseosos,
- Parte 7: Método de ensayo para el contenido de contaminantes microbiológicos viables,
- Parte 8: Métodos de ensayo para el contenido de partículas sólidas por concentración másica,
- Parte 9: Métodos de ensayo para el contenido de agua líquida.
La ISO 8573-1 incluye las clases de pureza y un principio de designación. Las partes 2 a 9 proporcionan información valiosa a la parte interesada o al laboratorio analítico, e incluyen técnicas analíticas y métodos de muestreo.
Las clases de pureza están alineadas con lo que está disponible comercialmente para eliminar estos contaminantes principales.
El cuadro resumen (Figura 1) a continuación muestra las clases de pureza 0 a X para partículas, agua y aceite. El usuario final puede entonces seleccionar una clase de pureza para cada contaminante basándose en el equipo instalado o en la calidad del aire requerida para un proceso o producto específico.
No debe haber confusión sobre qué contaminantes y límites deben analizarse, porque esa decisión se tomó cuando se seleccionaron la filtración del sistema de compresor y los filtros de punto de uso.
Figura 1 – ISO 8573-1:2010 Contaminantes del aire comprimido y clases de pureza
Ten en cuenta que la ISO 8573-7, método de ensayo para el contenido de contaminantes microbiológicos viables, no especifica la frecuencia ni los límites para los contaminantes microbiológicos viables.
La frecuencia y los límites deben basarse en una evaluación de riesgos de las actividades y deben ser lo suficientemente frecuentes como para permitir evaluar tendencias significativas.
Los recuentos microbianos aceptables se basan en una interpretación de las GMP, como el documento de orientación sobre llenado aséptico de la FDA (2004), que establece:
"Un gas comprimido debe ser de pureza adecuada (p. ej., libre de aceite) y su calidad microbiológica y de partículas después de la filtración debe ser igual o mejor que la del aire en el ambiente en el que se introduce el gas."
Contaminantes microbiológicos en gases comprimidos
Los sistemas de aire y gas comprimido son ambientes relativamente hostiles; sin embargo, la supervivencia microbiana es posible si hay nutrientes disponibles.
Los nutrientes adecuados para el metabolismo de los microorganismos incluyen agua y gotas de aceite. Otro factor que puede afectar la supervivencia es la temperatura.
Además de las células vegetativas, las esporas bacterianas están bien equipadas para sobrevivir en condiciones ambientales adversas. Las esporas son resistentes a los rangos de temperatura y niveles de humedad que se encuentran en las líneas de gas comprimido.
Otro riesgo existe con el biofilm, donde las comunidades microbianas pueden formarse y desarrollarse potencialmente mediante la adhesión a las líneas de aire y las tuberías.
Normalmente no se esperaría recuperar microorganismos de las líneas de gas comprimido. Más a menudo, la fuente es la contaminación adventicia.
Las fuentes de contaminación incluyen:
- Fuente del aire o gas. Con el aire, se trata del aire de admisión del entorno (que puede contener aceite, suciedad/polvo y humedad/vapor de agua, microorganismos).
- Sistemas de distribución de tuberías. La distribución de tuberías y los tanques de almacenamiento de aire, más prevalentes en sistemas antiguos, contendrán contaminantes en forma de óxido, incrustaciones de tuberías, depósitos minerales, además de bacterias.
- Filtro de retención bacteriana. El filtro puede bloquearse, perder su integridad o mojarse.
- Falla del compresor. El compresor en sí mismo puede crear un ambiente contaminado. Por ejemplo; los prefiltros del compresor pueden sobrecargarse de polvo y pelusas, lo que hace que el filtro deje de funcionar correctamente.
- Válvula de muestreo. La válvula de muestreo en el punto de uso puede no estar diseñada correctamente o fallar.
Plan de monitorización microbiana de gases comprimidos
El análisis de los datos de carga microbiana en los puntos de uso a lo largo de los sistemas de tuberías de aire comprimido en un momento dado, actúa como una ventana de observación para el control de las instalaciones.
Mantener el control significa que el mantenimiento preventivo adecuado, la programación de la monitorización microbiana y la evaluación de riesgos deben ser apropiados para la industria que se está monitorizando.
Una vez aprobado el plan de monitorización microbiana del aire comprimido, debe establecerse un procedimiento de muestreo que proporcione a la empresa los resultados adecuados a sus límites y especificaciones.
Esto requiere el uso de un procedimiento que mida y muestree con precisión un volumen específico de aire para el análisis de la carga microbiana dentro del sistema de aire comprimido probado.
El muestreo de aire comprimido debe formar parte de un programa de monitorización ambiental, junto con las evaluaciones de salas limpias.
El programa debe tener en cuenta los puntos de aire a analizar. Podría ser cada punto; puntos considerados de mayor riesgo (como el contacto con el producto); o puntos representativos a lo largo de un circuito.
También debe considerarse la frecuencia de las pruebas, y esta también debería vincularse al riesgo.
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Referencias
- USP 1116 – Evaluación microbiológica de salas limpias y otros entornos controlados
- ISO 8573 – Aire comprimido
- EU GMP – Anexo 1: Fabricación de Medicamentos Estériles
- ICH Q9 Gestión de Riesgos de Calidad