Células Natural Killer (NK): un gran avance en el campo de las TME
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Las células Natural Killer (NK), como parte de nuestro sistema inmunitario innato, son muy eficaces eliminando diferentes tipos de células, incluidas las células tumorales. Debido a estas propiedades, se vuelven muy interesantes como TME para la inmunoterapia. ¿Sientes curiosidad por el potencial de las células Natural Killer (NK) y la inmunoterapia basada en células NK? Aprende todo sobre ellas aquí, incluyendo sus beneficios y desafíos.
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Células Natural Killer (NK): un gran avance en el campo de las TME | QbD Group
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Las células Natural Killer o células NK son grandes linfocitos (glóbulos blancos) que desempeñan un papel crucial en nuestro sistema inmunitario innato. El sistema inmunitario innato, que es el primer mecanismo de defensa, asegura que los patógenos sean destruidos antes de que infecten o destruyan las células huésped infectadas.
Los patógenos pueden encontrarse en varios compartimentos del cuerpo; diferentes mecanismos de defensa del huésped combaten a estos intrusos. Las células Natural Killer pueden reconocer rápidamente células malignas (células virales y células cancerosas) sin sensibilización previa.
Las células efectoras se activan debido al contacto con ciertos estímulos como los patógenos. Posteriormente, se producirá una cascada de mecanismos de defensa. Debido a estas capacidades efectoras del sistema inmunitario innato, las células Natural Killer desempeñarán potencialmente un papel esencial en la inmunovigilancia tumoral y el tratamiento del cáncer.
La inmunoterapia basada en células NK ha ganado popularidad como un enfoque terapéutico prometedor para las neoplasias hematológicas (cánceres que afectan la médula ósea, los ganglios linfáticos y la sangre) y los tumores sólidos (localizados en otras partes del cuerpo) en los últimos años. Se están realizando varios ensayos clínicos basados en
- (1) anticuerpos monoclonales (clonación única de glóbulos blancos) que tienen como objetivo los puntos de control inmunitarios de las células NK y,
- (2) en la terapia adoptiva de células Natural Killer.
En este blog, te introduciremos en el mundo de las células Natural Killer y explicaremos la inmunoterapia basada en células NK, incluyendo sus ventajas y desafíos.
¿Qué son las células Natural Killer (NK), de dónde vienen y cómo funcionan?
En la siguiente sección, primero discutiremos el origen y el desarrollo de las células Natural Killer, y luego profundizaremos en las increíbles funciones de estas células.
Desarrollo de las células Natural Killer
Las células madre hematopoyéticas pluripotentes residen en la médula ósea (ver figura 1). Estas células pueden desarrollarse en cualquier otra célula y tienen la característica de renovarse a sí mismas. A partir de estas células, se desarrolla un progenitor linfoide común (ver figura 1) que se diferencia aún más en
- (1) células B,
- (2) células T
- y (3) células NK.
Figure 1 – Linaje de células madre hematopoyéticas. Adaptado de Cell Signaling Technology.
Esto tiene lugar en la médula ósea o en tejidos linfoides secundarios como las amígdalas y el bazo. Esos 3 tipos de células pueden migrar a través de los ganglios linfáticos y convertirse en células efectoras cuando se activan.
Las células Natural Killer expresan un número limitado de receptores en comparación con las células B y T (ver figura 1). Estos receptores específicos de NK reconocen moléculas en la superficie de las células infectadas y las células cancerosas, lo que a su vez "enciende" la célula Natural Killer.
Otra característica específica de estas células es que no dependen del procesamiento y presentación de antígenos para su activación. Una interacción entre las células Natural Killer y las células diana (células infectadas y cancerosas) es suficiente para activar el proceso de las células NK. Esto ha llamado una enorme atención en el campo de la inmunoterapia contra el cáncer.
Función de las células Natural Killer
Las células Natural Killer son tipos de células efectoras inmunitarias especializadas que defienden contra varios patógenos (virus como Chlamydia spp., Rickettsia spp., Listeria monocytogenes y Protozoos) que causan infecciones directas intracelulares (tanto citoplasmáticas como vesiculares).
Más específicamente, las células Natural Killer son activadas por interferones (proteínas producidas y liberadas en respuesta a la infección) y destruyen las células infectadas por virus, algunas células tumorales y otros patógenos intracelulares, con sus receptores activadores e inhibidores invariantes.
La función de la célula NK depende de las señales de los receptores inhibidores y activadores en la superficie de la célula Natural Killer. Los receptores activadores se activan cuando se detecta una célula cancerosa o infectada.
En este caso, la célula NK se "enciende" para atraer otras proteínas inmunitarias y destruir las células intrusas. Los receptores inhibidores reconocen los receptores del Complejo Mayor de Histocompatibilidad I (MHC I) (ver Figura 2), que están presentes en las células normales y sanas.
Figure 2 – Célula NK y célula diana y sus receptores. Adoptado de la British Society of Immunology.
Esto "apaga" las células Natural Killer, lo que evita que las destruyan. Las citotoxinas, que son gránulos especializados, son producidas y liberadas por las células Natural Killer después del reconocimiento de las células diana y participan en su destrucción.
Estas citotoxinas bien definidas son granzimas, perforinas y granulisinas. Las granzimas y las perforinas causan la lisis directa de las células tumorales. Las citoquinas activan otras células inmunitarias como los macrófagos y las células dendríticas para que ayuden durante la respuesta inmunitaria.
Papel de las células NK en la respuesta inmunitaria innata
Las células Natural Killer desempeñan un papel crucial en la respuesta inmunitaria innata. En la siguiente sección, se explica la respuesta inmunitaria citotóxica específica. Posteriormente, se destaca la respuesta inmunitaria efectora y en la tercera subsección, se describe la función inhibidora.
Respuesta Inmunitaria Citotóxica
Esta respuesta inmunitaria tiene como objetivo eliminar y matar células diana con el uso de moléculas citotóxicas. En un proceso llamado degranulación (ver figura 3), estas moléculas citotóxicas se liberan según los siguientes pasos:
- Se forma una sinapsis inmunológica entre la célula NK y la célula diana. El citoesqueleto de actina se reorganiza.
- El centro organizador de microtúbulos y los lisosomas secretores se polarizan hacia la sinapsis lítica.
- Los lisosomas secretores se mueven hacia la membrana plasmática de las células Natural Killer. Las células NK contienen ligandos de receptores TNF en su superficie que inducen el proceso de apoptosis una vez unidos.
- Los lisosomas secretores se fusionan con la membrana plasmática (receptores TNF) de las células diana.
Figure 3 – Proceso de degranulación de las células NK. Adaptado de International Journal of Molecular Sciences.
Varias proteínas, como la proteína asociada a la membrana lisosomal-1 y -2 (LAMP-1 y -2), se expresan en la superficie de las células Natural Killer. Posteriormente, las células Natural Killer liberan perforina, lo que provoca la polimerización (formación de una red en forma de cadena de varias moléculas pequeñas llamadas monómeros) y la formación de poros en las células diana (intrusos).
A través de estos poros, las granzimas (serina proteasas) pueden entrar fácilmente en las células diana donde se activan las moléculas de caspasa y se induce la apoptosis (muerte celular programada).
Respuesta Inmunitaria Efectora
Las citoquinas son proteínas pequeñas esenciales para el control del crecimiento y la actividad de las células sanguíneas y otras células inmunitarias. Varias citoquinas: interferón gamma (IFN-γ), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina-10, -5 y -13 (IL-10, IL-5 e IL-13), y quimioquinas (familia de citoquinas): interleucina-8 (IL-8) y proteína inflamatoria del macrófago beta (MIP-1β) son liberadas por las células Natural Killer activadas y desempeñan un papel crucial en la actividad antibacteriana, antiviral y antitumoral. Tienen un papel crucial en la modulación de las respuestas inmunitarias adaptativas.
La acción inhibidora de las células NK previene el ataque a las células normales
Las células Natural Killer también expresan receptores inhibidores que reconocen proteínas de membrana presentes en células normales y sanas. Esto previene la destrucción de células normales, eliminando así la autoinmunidad.
Inmunoterapia basada en células NK
Las características antitumorales de las células Natural Killer abren muchas oportunidades para las inmunoterapias.
Terapia con células NK con receptor de antígeno quimérico (CAR)
Para un mejor reconocimiento y eliminación de las células tumorales, las células Natural Killer son modificadas genéticamente para expresar diferentes tipos de receptores, uno de los cuales es el receptor de antígeno quimérico (CAR).
Las características biológicas únicas hacen de las células Natural Killer una fuente muy atractiva para la inmunoterapia basada en células inmunitarias genéticamente modificadas.
Hay muchos objetivos diferentes que puedes añadir a las células Natural Killer para atacar un tipo muy específico de células/tejidos (tumorales) o para apoyar la acción y supervivencia de las células NK.
Ventajas de las células CAR-NK
El uso de células CAR-NK en lugar de solo células Natural Killer "normales" en inmunoterapia tiene algunas ventajas:
- Los ensayos clínicos han demostrado la seguridad de las infusiones de células NK (también en un entorno alogénico). Esta es una ventaja importante en comparación con las células CAR-T. El riesgo de toxicidad en los tejidos normales es limitado debido a la corta vida útil de las células CAR-NK. Además, la neurotoxicidad y el síndrome de liberación de citoquinas (CRS) son menos propensos a ocurrir.
- Eliminación de células dependiente e independiente de CAR. Las células CAR-NK pueden eliminar células cancerosas de forma dependiente de CAR (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mediada por CD16) y de forma independiente de CAR (actividad citotóxica natural, dependiente del receptor de células NK).
- Riesgo reducido de aloreactividad (respuesta inmunitaria contra variantes alélicas de moléculas). Las células CAR-NK pueden generarse a partir de múltiples fuentes, por ejemplo, a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) que luego pueden producirse de forma homogénea y a una escala clínicamente escalable. Esas células han mostrado una capacidad proliferativa en pruebas preclínicas y una potente actividad antitumoral. Esto significa que las empresas comenzarán a producir productos "listos para usar" pronto, lo que elimina la necesidad de productos personalizados/específicos para el paciente.
Desafíos de las inmunoterapias basadas en células Natural Killer
A pesar de todas las ventajas, estas nuevas y muy prometedoras inmunoterapias basadas en células NK conllevan múltiples desafíos:
- Cumplir con el grado clínico (en el que los productos son adecuados para uso terapéutico directo) ex-vivo (fuera del cuerpo) es difícil
- La persistencia in-vivo es limitada (la supervivencia dentro de las células del cuerpo es limitada)
- La infiltración en tumores sólidos es limitada
- Los tumores utilizan la edición inmunitaria para escapar del sistema inmunitario/células NK
Para superar los desafíos mencionados anteriormente, se están empleando varias estrategias:
- Preacondicionamiento ex-vivo (exposición) con fármacos de moléculas pequeñas y/o citoquinas
- Ingeniería de:
- (1) receptor "listo para usar",
- o (2) receptor de antígeno quimérico (CAR)-NK diferenciado de iPSC
Conclusión: el sistema inmunitario innato como terapia muy eficaz
Las células Natural Killer, como parte de nuestro sistema inmunitario innato, son muy eficaces eliminando diferentes tipos de células, incluidas las células tumorales. Debido a estas propiedades, se vuelven muy interesantes como TME para la inmunoterapia.
Con la ingeniería de anticuerpos, las células Natural Killer pueden modificarse hacia el objetivo deseado. Existen varias ventajas asociadas con las células CAR-NK, como la seguridad, la eliminación dependiente e independiente y la reducción del riesgo de aloreactividad.
Aunque esta técnica parece prometedora, existen importantes desafíos que deben superarse. El preacondicionamiento ex-vivo con fármacos de moléculas pequeñas y/o citoquinas y la ingeniería de (1) receptores "listos para usar" o (2) CAR-NK diferenciados de iPSC parecen soluciones prometedoras para estos desafíos.
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