En la industria farmacéutica se está produciendo un cambio significativo hacia la fabricación continua. A diferencia del procesamiento por lotes, más utilizado, la fabricación continua funciona de forma constante. Este método ofrece potencialmente una mayor eficiencia, agilidad y flexibilidad en la fabricación de sustancias y productos farmacéuticos, lo que puede conducir a una calidad superior del producto y a un acceso más rápido al mercado.
En julio de 2023 se implantó en Europa la directriz ICH Q13 del Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos de los Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH). Esta directriz esboza un enfoque global para el desarrollo, la implantación, el funcionamiento y la gestión del ciclo de vida de la fabricación continua, integrando conceptos de otras directrices de la ICH (por ejemplo, ICH Q1, Q5, Q7, Q8, Q9, Q10, Q11 y Q12) adaptados específicamente a la fabricación continua.
¿Te interesa saber más sobre la fabricación continua en la industria farmacéutica? Esta entrada del blog ofrece una visión de la naturaleza de la fabricación continua en el sector farmacéutico y orientaciones sobre su aplicación, incluidas estrategias de control específicas y consideraciones normativas.
¿Qué es la fabricación continua en farmacia?
La fabricación continua implica un suministro ininterrumpido de materiales de entrada, la transformación de materiales en proceso y la eliminación simultánea de materiales de salida dentro de un proceso de fabricación. La integración continua de la fabricación puede aplicarse a algunas o a todas las operaciones unitarias de un proceso.
Aunque la definición de lote de la norma ICH Q7 es pertinente para la fabricación continua, en este contexto, un lote puede representar una fracción definida de la producción. Los tamaños o rangos de los lotes, descritos en el Documento Técnico Común (CTD) para las solicitudes de registro de medicamentos, suelen definirse por:
- Cantidad de material de salida
- Cantidad de material de entrada
- Tiempo de funcionamiento con un caudal másico específico
¿Cómo implantar y controlar la fabricación continua?
La transición de los procesos de fabricación por lotes a los continuos plantea varios retos: inversión y coste, complejidad del proceso y gestión del cambio.
Un proceso de fabricación continua requiere una estrategia de control bien diseñada. Los resultados de ambos procesos a lo largo del tiempo deben mantener una calidad equivalente del producto, respetando los atributos críticos de calidad y garantizando la seguridad del paciente.
Los controles y aspectos operativos específicos de la fabricación continua deben detallarse en el Documento Técnico Común (CTD ). Entre los aspectos clave de la estrategia de control para la fabricación continua figuran:
Insumos
Evaluar los atributos de los materiales y el impacto de su variabilidad en el rendimiento del proceso y la calidad del producto es vital. Por ello, es crucial definir unos márgenes aceptables, por ejemplo para los insumos.
Dinámica del proceso de fabricación continua
Comprender la dinámica del proceso en todos los intervalos de funcionamiento previstos y la variabilidad esperada de los insumos es esencial para identificar los riesgos para la calidad de los materiales. Tanto los sucesos transitorios planificados (por ejemplo, la puesta en marcha) como los no planificados (por ejemplo, las perturbaciones) pueden afectar a la calidad de la producción. Por lo tanto, es importante caracterizar la dinámica del proceso, junto con el diseño del equipo y la integración del sistema.
Supervisión y control continuos de los procesos de fabricación
La aplicación de una estrategia de muestreo eficaz, que incluya la determinación de los puntos de muestreo, el tamaño de las muestras, los intervalos de tiempo y los enfoques estadísticos, es clave para mantener el control durante la producción y permite evaluar en tiempo real el rendimiento del proceso.
La tecnología analítica de procesos (PAT) es especialmente útil en la fabricación continua, ya que permite detectar en tiempo real las perturbaciones y los cambios de tendencia. El análisis de datos ayuda a tomar decisiones de control durante el proceso y a gestionar las perturbaciones.
Mecanismos de trazabilidad y desvío de materiales
Durante los eventos transitorios, existe el riesgo de producir materiales no conformes. De ahí que sea imprescindible disponer de mecanismos de trazabilidad y desvío de materiales para evitar la inclusión de materiales no conformes en el producto final.
Los criterios para iniciar y detener los periodos de desvío deben basarse en la dinámica del proceso, la distribución del tiempo de residencia y la supervisión del proceso. Estos procedimientos deben definirse en el Sistema de Calidad Farmacéutica (SCF).
Modelos de procesos de fabricación continua
El empleo de modelos de procesos como parte de la estrategia de control puede mejorar la comprensión y puede predecir atributos de calidad en tiempo real.
Estos modelos, específicos para el diseño y la configuración de sistemas, requieren una comprensión de los supuestos subyacentes, las evaluaciones de riesgos, las justificaciones y los datos pertinentes.
La validación del modelo es necesaria para demostrar su idoneidad para el uso previsto. Cualquier cambio en el proceso debe incluir evaluaciones de riesgo para valorar el impacto en el modelo y hacer necesaria la revalidación.
Cambios en la producción
Los cambios en la producción pueden requerir modificaciones del proceso. Por lo tanto, deben evaluarse las evaluaciones iniciales de riesgos y las estrategias de control, y puede ser necesaria una validación adicional del proceso. A continuación se detallan varios métodos para modificar el rendimiento de la producción:
- Modificación del tiempo de funcionamiento sin cambios en los caudales másicos ni en los equipos
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- Peligro: desviación del proceso, degradación del material, aumento de la temperatura de los equipos… Por lo tanto, debe tenerse en cuenta la solidez del proceso y su rendimiento a lo largo del tiempo.
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- Aumentar el caudal másico sin modificar el tiempo de funcionamiento ni el equipo
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- Error: cambios en la dinámica del proceso
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- Aumentar la producción mediante la duplicación de equipos
- Aplicación idéntica
- Operaciones unitarias paralelas en la misma línea de producción
- Peligro: cambios en la dinámica del proceso, sincronización de flujos paralelos, trazabilidad de materiales …
- Ampliación mediante el aumento del tamaño y la capacidad de los equipos
En el DTC debe describirse claramente el proceso de fabricación continua y los controles del proceso de fabricación continua, incluyendo:
- Diagrama de flujo con identificación de los puntos de entrada y salida de material
- La secuencia de las operaciones unitarias
- La dirección del movimiento del material
- Indicación de las etapas del proceso continuo y discontinuo
- Pasos críticos
- Puntos de ubicación en los que se realizan los controles
Validación del proceso y verificación continua del proceso
Las distintas herramientas de supervisión y estrategias de control descritas anteriormente permiten recopilar datos en tiempo real sobre los parámetros críticos del proceso y la calidad del material de cada lote. Esto facilita la ejecución temprana de la validación del proceso (véase ICH Q7) y la posibilidad de una verificación continua del proceso a lo largo del ciclo de vida del producto durante la fabricación comercial (véase ICH Q8).
La validación de procesos para el proceso de fabricación por lotes y la fabricación continua son similares: se pueden llevar a cabo enfoques de validación tradicionales que utilizan un número fijo de lotes de validación (en función de la complejidad del proceso, la variabilidad dentro del proceso…) fabricados en condiciones de fabricación rutinarias (escala representativa, caudal másico…).
O, como enfoque alternativo a la validación tradicional del proceso, puede realizarse una verificación continua del mismo. Se requiere un conocimiento y una comprensión suficientes del proceso para apoyar la verificación continua del mismo. Cuando se utiliza la verificación continua del proceso, se dispone de datos en tiempo real durante todo el tiempo de ejecución para controlar el proceso y la calidad del material de salida. El uso de la verificación continua del proceso debe justificarse en el CTD para proporcionar confianza en el proceso de fabricación comercial.
También puede emplearse una combinación de ambos enfoques para distintas fases del proceso de fabricación.
¿Necesitas ayuda para implementar la fabricación continua?
Con la publicación de la ICH Q13, se dispone de un marco normativo completo para la transición de un proceso de fabricación por lotes a la fabricación continua. Esto abre el camino a una mayor implantación de la fabricación continua en la industria farmacéutica. Este desarrollo fomenta la innovación, mejora la eficiencia y contribuye a una mayor calidad de los productos.
¿Necesitaa ayuda para implementar la fabricación continua? Los expertos de QbD Group estarán encantados de ayudarte con el ciclo de vida completo: desde las funciones de asesoramiento hasta la parte de ingeniería, validación y normativa de la transición a un proceso de fabricación continua. No dudes en ponerte en contacto con nosotros si tienes alguna pregunta.