Tras meses de revisión y muchas preguntas planteadas, parece que ha llegado el momento de aplicar los nuevos requisitos contenidos en la revisión del anexo I de las BPF. ¿Pero estamos preparados?

Se espera que la nueva revisión del anexo I de las BPF de la UE entre en vigor en 2019. Pasará de tener 16 páginas (127 artículos) a 50 páginas (269 artículos). Esto significa más detalles, creando un documento casi completamente nuevo, reorganizado en una estructura más lógica.

Aunque algunas de las prácticas que contiene ya existían y aparecían en guías como la PIC/S, la PDA y la ISO, hasta ahora no se habían puesto por escrito como norma, lo que plantea muchas preguntas, entre ellas las siguientes ¿Cuáles son las diferencias significativas entre las dos versiones? ¿A qué retos nos enfrentamos? ¿Cuánta inversión será necesaria para cumplir estos requisitos?

¿QUÉ ES EL ANEXO I DEL GMP Y A QUIÉN SE APLICA?

El Anexo I es un documento sobre las prácticas correctas de fabricación publicado por la Comisión Europea en relación con la fabricación de productos estériles. Esto significa que todas las empresas farmacéuticas que fabrican productos estériles tienen que cumplir esta norma. Algunas partes de este anexo también se aplican a las empresas que fabrican productos que deben ser fabricados en un entorno limpio.

¿CUÁLES SON LAS PRINCIPALES DIFERENCIAS ENTRE LAS DOS VERSIONES?

Como se ha dicho anteriormente, la primera diferencia evidente es la reestructuración del contenido, como se muestra en la imagen de la izquierda.
Más adelante, nos centraremos en explicar las principales diferencias que han suscitado el mayor número de preguntas:

Sistema de calidad
El Sistema de Calidad debe centrarse en crear una estrategia general (Estrategia de Control) para mantener el riesgo de contaminación bajo control. Se deben realizar análisis de riesgos para identificar, analizar, eliminar (si procede) y controlar el riesgo de contaminación.

La investigación de las no conformidades debe centrarse principalmente en el impacto sobre la esterilidad, no sólo del lote afectado, sino también de los demás lotes que hayan podido o puedan verse afectados. Cada una de las desviaciones debe ser investigada para entender su causa raíz (Análisis de Causa Raíz).

Todos los fabricantes de productos estériles deben tener el documento de Estrategia de Control disponible para su auditoría o inspección.

Personal
La cualificación del personal que puede entrar en las salas blancas está plenamente integrada en los sistemas de calidad de las empresas desde hace tiempo. Sin embargo, ahora se han introducido nuevos conceptos, como la cualificación de la bata aséptica, las evaluaciones periódicas mediante la participación en Simulaciones de Procesos Asépticos (APS ) y los controles médicos y microbiológicos. Sin embargo, lo que más destaca es que se introduce por primera vez el concepto de descalificación. Esto plantea las siguientes preguntas: ¿Cuándo se considera que una persona está inhabilitada? ¿Cuándo debe recalificarse el personal? Parece que el criterio para aplicar es que el personal que ha estado fuera de su puesto durante mucho tiempo sería descalificado, lo que significa que tendría que volver a formarse y su participación tendría que ser evaluada pasando una EPA.

Otro cambio es que hay que determinar un número mínimo y máximo de personas presentes en cada zona. Además de la ya conocida y adoptada prohibición de entrar en las zonas limpias con un reloj de pulsera, maquillaje o joyas, la norma se adapta a los nuevos tiempos para incluir la prohibición de entrar con un teléfono móvil.

También indica que las condiciones de humedad y temperatura ambiental deben facilitar un nivel adecuado de confort para el personal con el fin de evitar movimientos bruscos, evitando así la creación de movimientos/flujos de aire erráticos.

Locales
Esta sección introduce la nueva recomendación de utilizar áreas separadas para la entrada y salida del personal a las zonas asépticas, lo que plantea la cuestión de si es necesario invertir tiempo y dinero para adaptar las instalaciones a este requisito. Por el momento, parece que este requisito sólo afectaría a las nuevas instalaciones. Para las instalaciones ya existentes, es aceptable considerar este punto en el documento de estrategia de control.

No se permite la transferencia de material a través de las escotillas de paso a menos que tengan un suministro de aire filtrado. Esta escotilla debe estar calificada y tener una lista de calificación de materiales.

A diferencia de la versión anterior, la calificación de las salas sólo se basará en el recuento de partículas de 0,5 μm, armonizándolo con los criterios de la norma ISO 14644. Sin embargo, para el seguimiento de las salas, se recomienda incluir también las partículas de 5 μ, ya que son un buen indicador para evaluar las tendencias.

Para la desinfección de las instalaciones, se introduce el requisito de utilizar regularmente un agente esporicida, y se sugiere el uso de VPH (peróxido de hidrógeno al vapor) como desinfectante para reducir la contaminación microbiológica en zonas inaccesibles.

Equipo
Una de las novedades de este apartado es que los requisitos de supervisión de los equipos, como el mantenimiento o la recalificación, deben definirse en la fase de diseño. También se indica que tanto los contadores de partículas como los tubos deben estar cualificados, y que los tubos deben tener una longitud inferior a la permitida hasta ahora. Una de las novedades más relevantes es que se contempla el uso de sistemas de barrera como el Sistema de Barreras de Acceso Restringido (RABS ) y aislantes, para minimizar al máximo cualquier contacto directo con el producto.

Servicios públicos
El anexo también especifica que el Agua para Inyecciones (WFI) debe obtenerse a partir de agua purificada, pero permite que la producción, además de utilizar la destilación tradicional, se realice por doble ósmosis más nanofiltración o ultrafiltración, aunque los reguladores siguen prefiriendo la destilación.

Los sistemas de agua deben someterse a un control continuo con sistemas de COT y pruebas de conductividad en línea. Cualquier resultado que se sitúe en los límites de alerta debe ser supervisado e investigado para encontrar la causa raíz y realizar una evaluación de riesgos.

El vapor utilizado para la esterilización debe generarse a partir de agua baja en endotoxinas y su calidad debe evaluarse regularmente y compararse con los parámetros validados.

Los gases que están en contacto directo con el producto primario o el envase deben ser filtrados a través de 0,22 μm y ser estériles, considerándose una prueba de integridad del filtro como un requisito del proceso de liberación de lotes.

Producción
La producción es una de las secciones que más preguntas ha suscitado, en parte debido a que es la más larga de todas. Además de los nuevos aspectos que se pueden añadir a cada uno de los puntos, se han incluido nuevos conceptos como los «Sistemas cerrados» y los «Sistemas de uso único».

Se recomienda el uso de sistemas cerrados para reducir el riesgo de contaminación ambiental tanto microbiológica como química. En función del riesgo de que los sistemas no mantengan su integridad a lo largo del proceso, se puede evaluar la clasificación de la sala en la que se colocan, e incluye la posibilidad de que sea una sala de grado D.

Para los sistemas de un solo uso, se recomienda realizar estudios de compatibilidad de materiales, por ejemplo, estudiando la reactividad o la absorción. También se recomiendan los estudios de extraíbles y lixiviables, para garantizar que no transfieren sustancias no deseadas al producto.

Otro de los aspectos novedosos es la necesidad de probar la integridad de los filtros después de la esterilización y antes de su uso, lo que se conoce como PUPSIT (Pre-Use/Post-Sterilisation Integrity Testing), que implica una compleja configuración por parte de las empresas para realizar esta prueba en línea y conocer el riesgo microbiológico que supone la manipulación de los filtros después de su esterilización.

• A continuación se describen otros aspectos nuevos de esta sección, aunque esta lista no es exhaustiva:
  Las soluciones sometidas a esterilización terminal deberán ser filtradas para reducir la carga biológica antes del llenado final.
• En los procesos asépticos, para reducir la cantidad de intervención humana en un área de grado A, se recomienda el uso de un RABS (sistema de barrera de acceso restringido) y la mayor automatización posible del proceso, reduciendo así el riesgo de contaminación por intervenciones.
• Los materiales susceptibles de generar fibras no están permitidos en las salas limpias, lo que resulta difícil de entender dado que hay estudios que demuestran que los guantes utilizados por el personal generan fibras y partículas.
• Los viales de liofilización parcialmente tapados deben transferirse en todo momento en condiciones de grado A y, siempre que sea posible, sin intervención humana.
  El 100% de los contenedores cerrados por fusión deben someterse a pruebas de integridad. Para los demás envases, debe elaborarse un plan de muestreo basado en el QRM. Además, la inspección visual por sí sola no se considerará un método de prueba de integridad aceptable.
• Los envases sellados al vacío deben ahora mantener este vacío durante toda la vida útil del producto, además de mantenerlo durante un periodo adecuado y predeterminado.
• En el control de los productos parenterales, además de tener que comprobar el 100%, ahora hay que utilizar los principios de QRM para determinar el defecto y su criticidad para los pacientes y para la vía de administración. Los lotes con una alta incidencia de defectos deben ser evaluados para considerar el rechazo parcial o total del lote. Se recomienda una biblioteca de defectos para la formación del personal.
• El personal que realiza la inspección visual debe ser recalificado anualmente.
• Si se utilizan indicadores biológicos (BI ), deben ser verificados antes de su uso.

Monitorización
Como se ha dicho anteriormente, aunque la cualificación inicial sólo requiere el recuento de partículas de 0,5 μm, cuando se monitorizan las salas, hay que tener en cuenta las partículas de 5 μm, ya que pueden ser útiles como herramienta de diagnóstico para la detección precoz de averías en máquinas, equipos o HVAC. Además, con los equipos actuales, todavía hay limitaciones en cuanto al recuento de partículas de 0,5 μm.

Las condiciones de control, así como su frecuencia, el volumen de la muestra o la duración, así como los límites de las alertas y de la acción, incluida la investigación de la acción correctiva, deben establecerse sobre la base de un análisis de riesgos.
En cuanto al Simulacro de Proceso Aséptico (APS), además de ser mucho más detallado en cuanto a su realización, el personal implicado debe ahora participar en un APS al menos uno al año. Además, si el proceso de llenado es manual, el personal debe participar cada 6 meses, con un resultado de aprobado.

A diferencia de la versión anterior del anexo, que permitía un vial contaminado si el lote contenía más de 5.000 unidades, si se investigaba la causa de esa contaminación, ahora debería haber un crecimiento cero. Cualquier unidad contaminada debe ser investigada para determinar la causa raíz, y el APS debe ser repetido. El número de EPAs a realizar debe ser evaluado en base a los principios de QRM.

También se indica que, aunque el producto esté envasado en vidrio ámbar, el APS debe realizarse en un recipiente transparente, para garantizar la detección visual del crecimiento microbiano.

Control de calidad
Tal vez el punto que más destaca en esta sección es el requisito de que la prueba de esterilidad se realice en condiciones asépticas al menos consistentes con el estándar de sala blanca requerido para la fabricación del producto.

Conclusión
Aparte del reto financiero que supone para la industria de medicamentos estériles el tener que adoptar los nuevos requisitos en cuanto a instalaciones, y resumiendo, los principales aspectos que destacan de esta nueva versión del Anexo I son:

• La aplicación de la Gestión de Riesgos de Calidad (QRM) en todas las secciones del documento.
• La creación de un documento formal de Estrategia de Control para explicar los métodos de control de la contaminación en toda la instalación de producción, teniendo en cuenta todos los factores de riesgo desde un punto de vista holístico.
• Reducción de la intervención humana al mínimo con el uso de RABS, y uso de la automatización en la medida de lo posible en todas las etapas de la producción.
• La importancia de la formación del personal implicado y la creación de procedimientos para garantizar que el personal esté cualificado en todo momento.