Antes de comercializar un medicamento, las empresas farmacéuticas deben obtener una autorización de comercialización (AC ) de la respectiva autoridad que concede la licencia.
En Europa, una autorización de comercialización puede obtenerse a través de la Comisión Europea mediante el procedimiento centralizado (CP) o a través de la autoridad competente de los Estados miembros mediante el procedimiento nacional (NP), el procedimiento de reconocimiento mutuo (MRP) o el procedimiento descentralizado (DCP).
Consulte nuestra anterior entrada del blog de Koen Laenen para obtener más detalles relacionados con la autorización de comercialización de medicamentos en Europa.
En relación con la sección de los principios activos farmacéuticos (API) de la vía de registro, se considera que un Certificado de Adecuación a las monografías de la Farmacopea Europea (CEP ) emitido por la EDQM sustituye a las secciones pertinentes de la solicitud de autorización de comercialización (MAA) que demuestran la calidad de las sustancias para uso farmacéutico.
La inclusión de un PEC en un AM simplifica el procedimiento de evaluación para las autoridades y los procedimientos de presentación para la industria farmacéutica (tanto para los fabricantes de principios activos farmacéuticos como para los solicitantes de AM):
El CEP certifica que la respectiva sustancia activa cumple con la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) y que la Ph. Eur. monografía sea capaz de controlar adecuadamente su calidad (y, por tanto, que se cumplan los requisitos legales).
El CEP certifica que mediante la aplicación de las monografías pertinentes de la Ph. Eur., si es necesario con un anexo adjunto al certificado que describe las pruebas adicionales y sus límites, es posible comprobar si la calidad de la sustancia es adecuada o no para su uso en medicamentos. En otras palabras, garantiza que todas las posibles impurezas procedentes de esta vía concreta (incluidos los materiales de partida) puedan controlarse completamente mediante los requisitos de las monografías y cualquier prueba adicional añadida al certificado.
Los PEC se aceptan en todos los Estados miembros de la UE y en los signatarios del Convenio sobre el establecimiento de una Farmacopea Europea (incluido el Reino Unido, pero no Ucrania). Algunos países no pertenecientes a la UE pueden tener requisitos adicionales. Los PEC pueden ser aceptados en otros países (fuera de la UE o de los miembros de Ph. Eur.) si las autoridades de esos países lo desean. En estos casos, las autoridades competentes decidirán el alcance de la aceptación de los PEC y las condiciones que pueden aplicarles.
Por ejemplo, es posible que se requiera la presentación de un Archivo Maestro de Medicamentos (en parte abierto o con contenido completo) u otros documentos de apoyo, además del CEP. Por lo tanto, es importante comprobar de antemano si un CEP es aceptable en estos países y qué condiciones conlleva. Según la información facilitada por las agencias reguladoras y las asociaciones comerciales, los siguientes países aceptan las PCE, algunas con condiciones:
Albania, Arabia Saudí, Argelia, Australia, Azerbaiyán, Canadá, Georgia, Ghana, Israel, Kirguistán, Malasia, Moldavia, Marruecos, Nueva Zelanda, Singapur, Sudáfrica, Túnez, Uzbekistán y Taiwán Food and Drug Administration.
Como se ha indicado anteriormente, la evaluación la realiza EDQM, principalmente para facilitar la presentación de solicitudes de AM en la UE, pero también otros países no pertenecientes a la UE aceptan y facilitan el CEP. Aunque a veces los titulares del CEP lo mencionan erróneamente, la concesión de un CEP por parte de la EDQM no dice nada sobre las condiciones de las buenas prácticas de fabricación del API.
Una certificación CEP no puede ser la base para que una QP declare el cumplimiento de las buenas prácticas de fabricación según EudraLex – Volumen 4 – Directrices sobre prácticas correctas de fabricación (BPF) – Parte II – Requisitos básicos para las sustancias activas utilizadas como materiales de partida .
Figura 1 – Ejemplo de un CEP genérico con detalles confidenciales difuminados
El procedimiento CEP
El procedimiento de «Certificación de Adecuación a las monografías de la Farmacopea Europea» (CEP) se estableció en 1994 y se limitó inicialmente a controlar la pureza química de las sustancias farmacéuticas.
En 1999, el procedimiento se amplió a los productos con riesgo de encefalopatía espongiforme transmisible (EET), permitiendo su certificación sobre la base del capítulo general 5.2.8 de la Farmacopea Europea
«Minimización del riesgo de transmisión deagentes de encefalopatías espongiformes animales a través de medicamentos » y de la nueva monografía sobre«Productos con riesgo de transmisión de agentes de encefalopatías espongiformes animales (1483)«.
El capítulo general 5.2.8 es una reproducción literal de las orientaciones publicadas por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA y por el Comité de Medicamentos de Uso Veterinario (CVMP). El procedimiento se revisó de nuevo para permitir el control de los medicamentos a base de plantas y de los preparados farmacéuticos a base de plantas.
En 1999, la EDQM inició un programa de inspección de los centros de fabricación, amparado en una solicitud de certificado(s) de adecuación a las monografías de la Farmacopea Europea.
Para obtener un CEP, un fabricante de sustancias debe presentar un expediente que describa cómo se fabrica y controla la sustancia al Departamento de Certificación de Sustancias (DCEP) de la EDQM. El DCEP se encarga de revisar estos expedientes y de gestionar su ciclo de vida.
El procedimiento CEP se estableció hace más de 25 años y, a lo largo de los años, los recursos implicados en la gestión de la calidad de la educación han crecido considerablemente, pero los procedimientos de evaluación de los expedientes han seguido siendo esencialmente los mismos. Sin embargo, se introdujeron algunos cambios y los procesos de trabajo han evolucionado con el tiempo a medida que han surgido nuevas necesidades o se han introducido nuevos requisitos normativos.
Con la pandemia de Covid-19, la EDQM se ha enfrentado a importantes retos, lo que ha dado lugar a retrasos en los expedientes asociados a un aumento significativo del número de solicitudes recibidas que escapan al control de la EDQM, así como a modelos de trabajo.
Estrategia farmacéutica para Europa
En noviembre de 2020, la Comisión Europea (CE) publicó el Estrategia farmacéutica para Europa informe. En este informe, la CE reconocía que Europa cuenta con un sistema integral de medicamentos, desde el desarrollo y la autorización de los mismos hasta la vigilancia posterior a la autorización.
La Comisión, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), las autoridades reguladoras de los medicamentos en los Estados miembros y el Espacio Económico Europeo trabajan juntos en la red europea de regulación de los medicamentos para garantizar que los pacientes tengan acceso a medicamentos de alta calidad, eficaces y seguros.
En el informe, la CE establece el objetivo de tener un único proceso de evaluación en todos los Estados miembros para las sustancias activas utilizadas para los diferentes medicamentos genéricos, con el fin de facilitar su autorización y la gestión del ciclo de vida.
Legislación farmacéutica
En la UE, el Directiva 2001/83/CE por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano y El Reglamento (CE) nº 726/2004 por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos se conoce como el «Legislación farmacéutica general de la UE«.
La legislación farmacéutica contiene las principales definiciones, los incentivos reguladores y los procedimientos de autorización, así como los requisitos de fabricación, autorización y post-autorización de los medicamentos.
La CE abrió la consulta pública sobre la legislación farmacéutica general de la UE sobre medicamentos de uso humano en septiembre de 2021. Esta iniciativa forma parte de la Estrategia Farmacéutica de la UE para Europa y pide a las partes interesadas y al público en general que compartan sus puntos de vista sobre cuestiones como las necesidades médicas no cubiertas, los incentivos a la innovación, las normas para los nuevos productos y la asequibilidad de los medicamentos, entre otras.
Más adelante, en 2022, la CE publicará la versión nueva o actualizada de la legislación general sobre productos farmacéuticos, teniendo en cuenta la ambición antes mencionada de contar con un único proceso de evaluación en todos los Estados miembros para las sustancias activas utilizadas para los diferentes medicamentos genéricos. Con estos próximos cambios en la legislación de la UE, es fundamental que la EDQM se asegure de que el procedimiento CEP siga siendo atractivo.
El CEP del futuro
Como se ha señalado anteriormente, el contenido y la presentación del actual PAC siguen siendo muy similares al original redactado en 1992. No obstante, la EDQM es muy consciente de las profundas repercusiones que la globalización, el auge de la tecnología digital y muchos otros importantes avances normativos y científicos han tenido en la industria farmacéutica y en las autoridades competentes durante las tres últimas décadas.
Junto con los posibles cambios en la legislación farmacéutica, la EDQM puso en marcha un proyecto denominado «el PEC del futuro» con el fin de revisar el contenido y la disposición del documento del PEC y la información disponible para satisfacer las necesidades de las partes interesadas a través de los PEC.
En este marco, se consideró necesario revisar los procedimientos de los PEC para verificar la adecuación de los recursos, ser más eficientes y hacer que el procedimiento sea atractivo para las partes interesadas (autoridades e industria) de todo el mundo.
El objetivo es desarrollar un CEP moderno que responda mejor a las necesidades actuales de las partes interesadas, ofrezca tanto una mayor transparencia de la información transmitida como una mayor facilidad de uso, aumente la aceptación de los CEP y facilite las actividades de registro realizadas mediante los CEP.
Consulta pública sobre los requisitos del PAC del futuro
En la primera fase, que comenzó a finales de 2020, una amplia consulta pública recogió las opiniones de las partes interesadas sobre diversos aspectos relacionados con el PAC. Las respuestas se recopilaron y revisaron en detalle, lo que permitió identificar las áreas de trabajo y redactar la hoja de ruta.
Lo más destacado de los comentarios recibidos:
- Hubo una fuerte demanda de más información en los PEC, incluyendo declaraciones sobre lo que está aprobado y lo que no, para aumentar la transparencia y la claridad para los usuarios, pero también para evitar preguntas tanto de las autoridades como de los titulares de la autorización de comercialización (TAC).
- La mayoría de los encuestados indicaron que les gustaría ver más información en los expedientes CEP aprobados por la EDQM e incluidos en el documento CEP, para evitar preguntas o la evaluación de las solicitudes de autorización de comercialización.
- Fueron muchas las voces que pidieron que se buscara la forma de reducir el número de revisiones del PAC.
Las respuestas también revelaron una falta de conocimiento de las políticas actuales de EDQM en relación con el contenido de los PCE (por ejemplo, el documento de política «Cómo leer un PCE», el uso/la vía de administración que se tiene en cuenta durante la evaluación del PCE), así como una falta de conocimiento y comprensión de las responsabilidades y los deberes de los titulares del PCE/fabricantes de IPS con respecto a los HMA/fabricantes de medicamentos y también de los requisitos reglamentarios actuales en relación con los PCE.
Contenido del CEP
Las partes interesadas hicieron las siguientes sugerencias específicas para el contenido de los PEC:
- Incluir más detalles sobre todos los centros implicados en la fabricación, para comprender la cadena de suministro y las funciones de cada centro.
- Ser más transparente en cuanto a las especificaciones de la sustancia cubierta por el CEP.
- Incluir declaraciones en el CEP con respecto a la evaluación del riesgo de las impurezas nitrosamínicas y mutagénicas, así como la dosis máxima diaria y la vía de administración consideradas en la evaluación.
- Incluir información sobre los tratamientos físicos y los grados y controles relacionados (por ejemplo, polimorfismos, PSD), o bien incluir una declaración de que este aspecto no fue aprobado por el EDQM.
- En cuanto a la estabilidad, los encuestados agradecerían que se incluyera obligatoriamente un periodo de reprueba en el PAC, con la posibilidad de abarcar más zonas climáticas, junto con declaraciones sobre la necesidad o no de condiciones específicas de almacenamiento.
Diseño y formato del PEC
En cuanto a la disposición y el formato del CEP:
- Se expresó una clara preferencia por un CEP electrónico (e-CEP) en lugar de un documento en papel.
- Muchos encuestados plantearon la necesidad de presentar la información mencionada en el PAC (pruebas adicionales, período de repetición de pruebas, impurezas elementales, etc.) en forma de tabla para facilitar su consulta.
Figura 2 – Ejemplo de un módulo eCTD para la Sustancia Fármaco
Uso del CEP
Los aspectos más mencionados relacionados con el uso del CEP fueron:
- Notificar el estado de las solicitudes en la «base de datos de certificación» en línea (por ejemplo, solicitudes de revisión aprobadas, registro de cambios con una descripción general de los cambios incluidos en el expediente y/o en el CEP).
- Dejar de emitir PEC revisados por cambios administrativos (por ejemplo, cambios de nombre/dirección de las empresas).
- Dejar de emitir PEC revisados por cambios que no afecten a la calidad de la sustancia o que no afecten al contenido del PEC.
- Sigue siendo necesario comprobar la autenticidad de un CEP, ya sea en la «base de datos de certificación» en línea o mediante la introducción de un código QR.
- Revisar la casilla actual de la declaración de acceso (por ejemplo, para que tenga más espacio, para que esté alineada con la carta de acceso para las ASMF).
Resultados de la consulta para el futuro examen del PAC
Sobre la base de todos los comentarios y opiniones recibidos, se han identificado las siguientes 4 áreas de trabajo para diseñar el «CEP del futuro».
1. Revisar la información que debe figurar en los PEC
- Aumentar la transparencia y la claridad para que se conozcan mejor los aspectos que se aprueban y también los que no se aprueban (sobre calificaciones y subtítulos, pliegos de condiciones aprobados, etc.).
- Rellenar las lagunas con la información comunicada en los PEC. Reducir las revisiones de los PEC y facilitar la gestión de los cambios.
- Evitar las revisiones de los PEC vinculadas a cambios administrativos, como los cambios de nombre y dirección de las empresas.
- Evitar las revisiones de los PEC que no afecten a la calidad de la sustancia cubierta.
2. Mejorar las herramientas digitales y las bases de datos públicas
- Implantar un CEP electrónico firmado digitalmente.
- Utilizar las herramientas informáticas para facilitar la preparación y el uso de los PEC y también hacer referencia a los PEC en las aplicaciones de marketing.
- Actualizar las bases de datos de EDQM para incluir más funciones y divulgar más información.
3. Fomentar el intercambio de información entre los titulares del PEC y los fabricantes de medicamentos
- Divulgar más información en los PEC y en la «base de datos de certificación» en línea.
- Identificar formas de hacer cumplir y verificar el intercambio de información.
4. Formar a los usuarios sobre el contenido y el uso de los PEC
- Proporcionar más formación y utilizar toda la gama de herramientas de comunicación de EDQM para explicar qué cubren los PEC y cómo deben utilizarse.
- Aumentar la información y mejorar la visibilidad en el sitio web de EDQM para facilitar el acceso a todos los datos pertinentes.
EDQM y el CEP del futuro: conclusiones
Está claro que los próximos cambios debidos a los trabajos en curso en la CE en relación con la aplicación de la Estrategia Farmacéutica para la UE y los cambios previstos en la legislación farmacéutica en relación con la evaluación de las Sustancias Activas afectarán al valor que el CEP emitido por EDQM tendrá para los reguladores, los titulares de CEP y los titulares de AM.
Dado que los cambios en la legislación repercutirán en el valor del CEP y en una posible revisión de su diseño y contenido, el equipo de AR de QbD continuará vigilando estos cambios y garantizará que los futuros servicios de asuntos regulatorios cumplan con las expectativas establecidas en la futura legislación.
Nuestros expertos en AR pueden guiarle y ayudarle con las preguntas y los retos a los que pueda enfrentarse ahora o en el futuro en relación con el uso de un CEP como MAH en la UE, o como titular de un CEP y fabricante de API para presentar una solicitud de CEP y mantener correctamente su expediente de CEP con EDQM durante todo el ciclo de vida de su API. Nuestro equipo de AR puede ayudarle con:
- Análisis de las deficiencias de los informes y datos de la API con vistas a una aplicación del CEP según los requisitos y directrices actuales y futuros
- Compilación del Archivo Maestro de Sustancias Activas (ASMF) en eCTD y aplicación del CEP hacia EDQM
- Preparación y presentación de renovaciones, variaciones y revisiones de los PEC aprobados con vistas a la gestión del ciclo de vida
- Apoyo en los requisitos reglamentarios específicos para garantizar el cumplimiento de las directrices reglamentarias (por ejemplo, el proceso de evaluación del riesgo de las nitrosaminas)