La aparición de impurezas nitrosamínicas

En junio de 2018, las autoridades reguladoras de todo el mundo tuvieron conocimiento de la presencia de la nitrosamina N-nitrosodimetilamina (NDMA) en el valsartán, un principio activo farmacéutico (API) fabricado por un productor específico. 

Posteriormente, otra nitrosamina N-nitrosodietilamina(NDEA), en el valsartán y otros principios activos que contienen sartán de otros fabricantes.  

NDMA y NDEA están clasificados como probables carcinógenos humanos, y su presencia inesperada en los sartanes era preocupante. Desde entonces, impurezas de nitrosamina se han identificado en otros medicamentos que contienen diversos API, como la ranitidina, la metformina y la pioglitazona. 

Esta detección generalizada de contaminantes nitrosamínicos ha hecho que organismos reguladorescomo la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU., a tomar medidas y abordar el problema. 

Orientación normativa y evaluación de riesgos 

De acuerdo con: 

• el dictamen del CHMPcon arreglo al artículo 5, apartado 3, del Reglamento (CE) nº 726/2004, «Preguntas y respuestas para los titulares/solicitantes de autorizaciones de comercialización sobre el dictamen del CHMP para la remisión del artículo 5, apartado 3, del Reglamento (CE) nº 726/2004 sobre las impurezas de nitrosamina en los medicamentos de uso humano» (EMA/409815/2020)  

• y la Guía para la Industria de la FDA, «Control de las impurezas de nitrosamina en los medicamentos de uso humano,»  

Los titulares de autorizaciones de comercialización (MAH), junto con los fabricantes de principios activos y productos acabados, deben realizar evaluaciones de riesgosutilizando los principios de gestión de riesgos para la calidad, tal como se indica en la directriz ICH Q9.  

Estas evaluaciones del riesgo deben tener en cuenta el potencial de formación de impurezas de nitrosamina no sólo a partir de NDMA y NDEA, sino también de cualquier otra impureza de nitrosamina que pueda aparecer, como NMBA, DIPNA o EIPNA, entre otras. 

Identificar las causas profundas 

Las actuales «Preguntas y respuestas para los titulares/solicitantes de autorizaciones de comercialización sobre el dictamen del CHMP para la remisión al artículo 5, apartado 3, del Reglamento (CE) nº 726/2004» y la Guía para la industria de la FDA han identificado varias causas potenciales de la presencia de impurezas de nitrosamina: 

1. Proceso sintético del API 

La combinación de reactivos, disolventes, catalizadores y materiales de partida utilizados, así como los productos intermedios formados, las impurezas y los degradantes, pueden contribuir al riesgo de formación de nitrosaminas. 

2. Contaminación potencial por nitrosaminas 

Factores como el uso de materiales recuperados (por ejemplo, disolventes, reactivos y catalizadores), equipos polivalentes, la degradación y la presencia de sustancias nitrosables en los materiales de partida o intermedios pueden provocar la contaminación por nitrosaminas. 

3. Fabricación y almacenamiento de productos acabados 

Debe evaluarse el potencial de formación de nitrosaminas durante la fabricación del producto final y a lo largo de su vida útil, teniendo en cuenta la combinación de sustancias nitrosables y agentes nitrosantes procedentes de cualquier componente del producto final. 

4. Medicamentos biológicos 

Algunos medicamentos biológicos, como los que contienen fragmentos sintetizados químicamente, mediante procesos con adición deliberada de reactivos nitrosantes, o envasados en determinados materiales de envasado primario, también pueden presentar riesgo de impurezas de nitrosamina. 

Evaluación exhaustiva y estrategias de mitigación 

Para abordar la cuestión de las impurezas de nitrosamina, se ha llevado a cabo una evaluación exhaustiva de todo el proceso de fabricacióndesde la síntesis del API hasta el producto acabado.  

Esta evaluación debe considerar todas las fuentes potenciales de formación de nitrosaminas, incluido el uso de productos químicos, equipos y materiales de envasado.  

En función de los riesgos identificados deben aplicarse estrategias de mitigación adecuadaspara garantizar la calidad y la seguridad de los medicamentos.  

Estas estrategias pueden incluir modificaciones del proceso, el uso de reactivos o disolventes alternativos, la aplicación de medidas de control sólidas y el desarrollo de métodos analíticos sensibles para detectar y cuantificar las impurezas de las nitrosaminas. 

Tendencias actuales en la regulación de las nitrosaminas 

Desde la aparición de las impurezas nitrosamínicas en los productos farmacéuticos, los organismos reguladores pertinentes han ido actualizando sus orientaciones sobre el análisis de riesgos de estos contaminantes.  

En particular la atención se ha desplazado recientemente a la evaluación de la posible formación de Impurezas Relacionadas con Sustancias Fármaco Nitrosamínicas (NDSRI).  

A este respecto, cabe destacar las actualizaciones de la directriz EMA/409815/2020 y la Guía para la industria de la FDA, «Control de las impurezas de nitrosamina en los medicamentos humanos», publicada en el verano de 2023.  

Estas actualizaciones introdujeron el Enfoque de Categorización de la Potencia Cancerígena (CPCA)) para el establecimiento de un valor de Ingesta Admisible (IA) para los NDSRI sin datos carcinogénicos sólidos. La CPCA permite determinar un IA a partir de la estructura de la nitrosamina, eliminando la necesidad de compararla con análogos estructurales.  

Este método supone que α-El mecanismo de hidroxilación de la activación metabólica es responsable de la respuesta mutagénica y carcinogénica observada en muchas N-nitrosaminas. El uso de la CPCA también establece una categoría de potencia de 1 a 5 para las NDRSI, siendo las nitrosaminas de categoría 1 y 2 las más preocupantes.  

Estas actualizaciones normativas reflejan los esfuerzos constantes de las autoridades por abordar la cuestión de las impurezas de nitrosamina de forma exhaustiva y científicamente sólida. 

Nuestro compromiso con las evaluaciones de riesgos de las nitrosaminas 

En QbD Group, nos comprometemos a garantizar la calidad y la seguridad de los productos farmacéuticos mediante la realización de exhaustivos Informes de Evaluación de Riesgos de impurezas nitrosamínicas en cumplimiento de todas las normativas pertinentes, así como análisis de laboratorio para su determinación y cuantificación.  

Nuestro equipo de expertos trabaja en estrecha colaboración con los clientes para identificar las fuentes potenciales de formación de nitrosaminas, calcular los límites aceptables y ayudarles a abordar cualquier respuesta o preocupación de las agencias.  

Nos dedicamos a mantenernos a la vanguardia de los últimos avances normativos y a proporcionarte la orientación que necesitas para navegar por el complejo panorama del control de las impurezas de nitrosamina. 

Ponte en contacto con nosotros para saber cómo podemos ayudarte a garantizar la seguridad y la calidad de tus medicamentos.