Garantizar la seguridad y eficacia de los productos farmacéuticos implica algo más que los principios activos. Los materiales utilizados en los sistemas de envasado y suministro también pueden afectar a la seguridad del paciente. Esta entrada de blog explora el proceso de evaluación toxicológica de Extraíbles y Lixiviables (EL), destacando la importancia de evaluar estas sustancias para mantener la integridad del producto.
Comprender los extraíbles y lixiviables
Los extraíbles son sustancias químicas que se liberan de los materiales de envasado o de los productos sanitarios cuando se someten a condiciones extremas, como altas temperaturas, tiempos de exposición prolongados o la presencia de disolventes orgánicos con polaridades variables.
Por el contrario, los lixiviables son sustancias que se filtran al medio ambiente donde se encuentra el producto farmacéutico en condiciones normales de producción y almacenamiento.
Importancia de evaluar las interacciones de los envases
Los envases que entran en contacto con productos farmacéuticos se fabrican con materiales que pueden interactuar con el propio producto. Estas interacciones pueden producirse durante la producción o el almacenamiento. Para garantizar la seguridad del consumidor, los toxicólogos expertos deben evaluar estos materiales.
Armonización de las Orientaciones Internacionales: Propuesta ICHQ3E
En junio de 2020, se presentó una propuesta para la armonización internacional de la ICHQ3E .
Esta propuesta pretende ofrecer nuevas orientaciones para evaluar y controlar la E&L en los productos farmacéuticos, biológicos y biotecnológicos, así como en los productos combinados de medicamentos y dispositivos.
Esta orientación también tendrá en cuenta todas las formas de dosificación asociadas a las condiciones de extracción/lixiviación, la vía de administración, la indicación del fármaco y la exposición del paciente.
Marco normativo actual para EL
A la espera de la próxima publicación de la ICHQ3E, el marco normativo aplicable a los Extraíbles y Lixiviables (EL ) incluye principalmente lo siguiente:
- Q3D (R2) – Directriz sobre impurezas elementales (2022)
- Directriz de la EMEA sobre el material de envasado inmediato de plástico (2005)
- Guía de la FDA para la industria: Sistemas de cierre de envases para el envasado de medicamentos humanos y productos biológicos (1999)
- ICH M7 (R2): Evaluación y control de las impurezas reactivas (mutagénicas) en los productos farmacéuticos para limitar el riesgo carcinogénico potencial (2015)
- ICH Q3A (R2): Impurezas en nuevos medicamentos (2006)
- Umbrales de Seguridad y Mejores Prácticas para Extraíbles y Lixiviables en Productos Farmacéuticos Inhalados, Orales y Nasales (2006)
- Umbrales de Seguridad y Mejores Prácticas Demostradas para Extraíbles y Lixiviables en Productos Farmacéuticos Parenterales (2021)
- Visión general de los umbrales y las mejores prácticas para extraíbles y lixiviables (2017)
- Farmacopea USP <1661>, <1663>, y <1664>
Actualmente, hay una falta de alineación, consenso y claridad entre las directrices existentes, la farmacopea y otras normas que abordan los extraíbles y lixiviables (EL).
Técnicas analíticas para determinar EL
Para determinar y cuantificar los extraíbles y lixiviables, los envases primarios se someten a condiciones más extremas que las habituales en los procesos farmacéuticos estándar. Esto se hace para identificar el mayor número posible de extraíbles que podrían convertirse en lixiviables.
Las técnicas analíticas requeridas están sujetas a procedimientos de Garantía de Calidad según la norma ISO 17025 en uso en el laboratorio e incluyen lo siguiente:
- Análisis de Compuestos Volátiles (COV): Cromatografía de Gases-Espectrometría de Masas (HS-GC/MS)
- Análisis de Compuestos Semivolátiles (SVOC): Cromatografía de Gases-Espectrometría de Masas (GC/MS)
- Análisis de compuestos no volátiles (COVNV): Cromatografía líquida de ultra alta resolución acoplada a espectrometría de masas de alta resolución para la determinación de compuestos orgánicos no volátiles (HPLC/HR-MS Q-Orbitrap)
- Análisis de Impurezas Elementales (EI): Espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente (ICP-MS)
Cálculo del Umbral de Evaluación Analítica (AET) y del Umbral de Preocupación por la Seguridad (SCT)
Mediante estos análisis, se identifican y cuantifican las impurezas, lo que permite calcular el Umbral de Evaluación Analítica (AET), que define el límite a partir del cual las impurezas extraíbles o lixiviables deben identificarse y considerarse para una revisión toxicológica.
Para el cálculo de este umbral, se utiliza un valor toxicológico de seguridad estándar, conocido como Umbral de Preocupación por la Seguridad (SCT, 0,15 μg/día), relacionándolo siempre con el material o dispositivo y la dosis del producto.
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