Un sistema de control de calidad (CC) es esencial para garantizar la calidad y la seguridad de su producto acabado. Piense en los controles durante el proceso, los métodos de prueba y un plan de muestreo.
Además de los retos durante el control de calidad, surgen otras dificultades cuando se trabaja en un sistema cerrado y estéril durante la producción de medicamentos de terapia avanzada (ATMP). ATMPs son medicamentos complejos que ofrecen oportunidades innovadoras para el uso humano basadas en (1) la ingeniería de tejidos, (2) la terapia génica y (3) la terapia celular somática.
Para hacer frente a estos retos de control de calidad, algunos enfoques analíticos tradicionales evolucionarán hacia modelos de aprendizaje automático (como los bosques aleatorios, las redes neuronales poco profundas, los procesos gaussianos, los mínimos cuadrados parciales, …). Sin embargo, hoy en día la mayoría de estas prometedoras soluciones de control de calidad siguen en el ámbito académico.
¿Tiene curiosidad por saber cuáles son los principales retos del control de calidad en los sistemas cerrados y las posibles soluciones a estos retos? Entonces, ¡no deje de leer!
¿Qué es un sistema cerrado?
Un sistema cerrado está diseñado para evitar la contaminación de los productos asépticos por el entorno. Tres criterios importantes para comprobar la preparación de un sistema cerrado son
- el nivel de limpieza,
- el nivel de carga biológica,
- y el grado de separación del entorno.
Durante el control de calidad, los sistemas cerrados pueden abrirse, lo que supone varios riesgos. Por lo tanto, es necesario un paso de descontaminación o esterilización antes de utilizar el proceso. Hay que garantizar la seguridad y la esterilidad para que los productos sean fiables, estables y de confianza.
Retos del control de calidad en sistemas cerrados: muestreo, pruebas y conservación del producto
Probar su producto es importante para demostrar que cada muestra y lote cumple con la calidad y las especificaciones requeridas definidas en el expediente de registro de su producto. Las Directrices de Prácticas Correctas de Fabricación específicas para los medicamentos de terapia avanzada definen todas las pruebas necesarias para su producto antes de la comercialización.
Cuando quiera probar su producto, no querrá utilizar todo el lote. Por lo tanto, en los puntos críticos del flujo del proceso, se toma un determinado número de muestras, que se consideran representativas de todo el lote. Antes de empezar a recoger muestras, debe haber un plan de muestreo. El plan de muestreo debe incluir los siguientes aspectos:
- ¿Cuántas muestras va a tomar?
- ¿En qué parte de mi proceso voy a tomar muestras? ¿Cuáles son las partes críticas del proceso?
- Una descripción detallada del proceso de muestreo, incluidos los procedimientos operativos normalizados.
- Las limitaciones prácticas que pueden existir.
- Posibles medidas de mitigación.
- Cuánto tiempo deben conservarse las diferentes muestras de acuerdo con la legislación
El problema de los sistemas cerrados es que no hay manera de tomar algunas muestras de vez en cuando. Existen máquinas y herramientas especializadas que pueden instalarse en el flujo del proceso, pero son muy caras. Por ello, las pruebas suelen realizarse con muestras de productos acabados tal y como salen del sistema cerrado.
Este enfoque tiene algunas desventajas:
- No puede supervisar activamente su proceso y corregir las desviaciones del mismo a medida que se producen.
- No puede probar varios parámetros de sus productos intermedios porque ya no están presentes al final de su proceso.
- Los efectos físicos sobre su producto y el lugar en el que se producen no pueden rastrearse con precisión en el flujo del proceso debido a las características de su sistema cerrado.
Hay dos tipos de terapias ATMP.
- En la primera terapia, denominada autóloga y personalizada, se produce un lote por paciente. Esto significa que hay un volumen limitado de producto y sólo se pueden tomar una o unas pocas muestras para dejar suficiente producto para su paciente.
- En la segunda terapia, la alogénica, se puede utilizar 1 lote para muchos pacientes.
Como puede ver, el muestreo, las pruebas y la conservación de su producto en sistemas cerrados -especialmente cuando se trata de ATMP- plantea complicados retos de control de calidad. Veamos algunas soluciones ingeniosas a continuación.
Soluciones para el control de calidad en sistemas cerrados
Sensor blando
El “sensor suave” es una combinación de “sensor” y “software”. Los modelos de evaluación de la señal del sensor se implementan en programas informáticos, que toman como entrada los flujos de datos de los sensores hardware.
La “detección suave” es un método de análisis de datos utilizado en el control de calidad, que combina los llamados sensores de hardware y los modelos de proceso basados en software para predecir o supervisar el estado del proceso.
A menudo se utilizan sensores de hardware porque pueden implementarse fácilmente en sistemas cerrados (oxígeno, pH, sensores espectroscópicos como NIR o Raman, biosensores para nutrientes y metabolitos, impedancia, …).
A continuación, el modelo de aprendizaje automático relacionará los datos de estos sensores con los atributos de calidad que no se pueden supervisar o medir. La detección suave es una solución muy flexible y ampliamente aplicable.
Ejemplo de detección suave: Cámaras inteligentes
Una cámara inteligente es una combinación de una cámara, el procesamiento de imágenes y la visión artificial. Es un ejemplo ideal de sensor blando.
La forma tradicional es la siguiente: un experto debe decidir qué características son importantes para inspeccionar después de capturar una imagen (bordes, esquinas, manchas de color, curvaturas, etc.).
Entonces, un sistema basado en reglas puede clasificar un objeto y el sistema resultante comprueba automáticamente si el producto se produce como se espera.
Las cámaras inteligentes se utilizan, por ejemplo, para leer los códigos de barras de los productos farmacológicos. Ahora, cada vez se recurre más al uso del aprendizaje automático para el análisis de imágenes. En este caso, la cámara inteligente se denomina sensor suave.
Sensor en línea
Los sensores se colocan en el flujo del proceso o en el recipiente para realizar diversos análisis durante el proceso. Estos sensores permiten realizar mediciones automáticas.
Los sensores en línea más habituales son los de pH, oxígeno y biosensores (que utilizan enzimas como parte del sensor) que pueden medir la glucosa, el lactato o el amoníaco.
Algunos sensores en línea más avanzados son sondas ópticas para mediciones espectroscópicas (NIR, Raman) o sondas que cuantifican las características eléctricas de la muestra (espectroscopia de impedancia).
Sensor en línea
Sensores colocados en la línea para su análisis. Por ejemplo, un sensor acoplado a una línea de producción puede controlar los productos o viales que pasan en un plazo determinado.
Productos de un solo uso
Los productos de un solo uso, como el“Sistema de muestreo aséptico Takeone“, pueden utilizarse en sistemas cerrados como el“CliniMACS Prodigy” para reducir la contaminación cruzada y la contaminación biológica. La esterilidad, la precisión, la rapidez, la fiabilidad y la calidad están garantizadas.
Más concretamente, el sistema de muestreo Takeone Aspetic se utiliza como un eficaz programa de control microbiano para medir la esterilidad, la carga biológica, los niveles de endotoxinas, etc. Los productos de un solo uso se basan en el muestreo (y posiblemente en el producto) y, por tanto, se utilizan para el análisis destructivo.
Esta solución sólo proporcionará información sobre unos pocos momentos del proceso (quizá sólo uno). No se obtiene información en tiempo real o continua y, por tanto, estos productos de un solo uso no pueden utilizarse para el control del proceso.
Conclusión: dispositivos en proceso al rescate
Cuando se fabrican productos estériles, como los ATMP, en un sistema cerrado, existen varios retos para probar su producto, obtener y almacenar muestras fuera de su flujo de proceso.
Para mantener la esterilidad en la sala blanca o en el sistema cerrado, hay que buscar dispositivos de control en el proceso, como sensores blandos, cámaras inteligentes, sensores ultrasónicos y en línea.
Estas herramientas pueden realizar diversas comprobaciones ya durante su proceso, de modo que se puede detectar un problema y corregirlo sobre la marcha.
¿Necesita ayuda para implantar, calibrar y validar los controles en el proceso? No dude en ponerse en contacto con nosotros.
- Medicamentos de terapia avanzada: Visión general | Agencia Europea de Medicamentos (europa.eu)4
- BioInsights – Desarrollo de un programa de control de calidad para medicamentos de terapia avanzada en Europa
- gmp_part_iv_atmp_nl-def.pdf (fagg.be)
- Pioneros con inteligencia artificial para hacer más accesible la terapia celular personalizada (qbd.eu)
- 2017_11_22 directrices gmp para ATMPs.pdf (europa.eu)
- Cómo funciona la inteligencia artificial en el control de calidad | Automation World
- online, inline, atline y bypass (analizadores) – AAVOS International
- Medición en línea fuera de línea – MTI Instruments
- Entender cómo funcionan los sensores ultrasónicos | (maxbotix.com)
- Contadores celulares automatizados Corning®: Sistemas abiertos o cerrados (sigmaaldrich.com)
- Sistemas cerrados para aplicaciones de uso único a pequeña escala (cpcworldwide.com)
- Sistema de muestreo aséptico Takeone® | Sartorius
- Fabricación de células T CAR en una única plataforma | Productos | Miltenyi Biotec | Bélgica
- Prueba de cierre: Ciclo de vida de los sistemas cerrados | Ingeniería farmacéutica (ispe.org)
