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La aparición de impurezas de nitrosamina
En junio de 2018, las autoridades reguladoras de todo el mundo se dieron cuenta de la presencia de la nitrosamina N-nitrosodimetilamina (NDMA) en valsartán, un ingrediente farmacéutico activo (API) fabricado por un productor específico.
Posteriormente, también se detectó otra nitrosamina, la N-nitrosodietilamina (NDEA), en el valsartán y otros principios activos que contienen sartán de otros fabricantes.
La NDMA y la NDEA están clasificadas como probables carcinógenos humanos, y su presencia inesperada en los sartanes era preocupante. Desde entonces, se han identificado impurezas de nitrosamina en otros medicamentos que contienen diversos principios activos, como ranitidina, metformina y pioglitazona.
Esta detección generalizada de contaminantes nitrosamínicos ha impulsado a los organismos reguladores, entre ellos la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), a tomar medidas y abordar el problema.
Orientaciones normativas y evaluación de riesgos
De conformidad con
- el dictamen del CHMP con arreglo al artículo 5, apartado 3, del Reglamento (CE) nº 726/2004, "Questions and Answers for marketing authorization holders/applicants on the CHMP Opinion for Article 5(3) of Regulation (EC) No. 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products" (EMA/409815/2020)
- y la Guía para la industria de la FDA, "Control de las impurezas de nitrosamina en los medicamentos de uso humano".
Los titulares de autorizaciones de comercialización (MAH), junto con los fabricantes de principios activos y productos acabados, deben realizar evaluaciones de riesgos utilizando los principios de gestión de riesgos para la calidad, tal como se indica en la directriz ICH Q9.
Estas evaluaciones de riesgos deben considerar la posibilidad de que se formen impurezas de nitrosamina no sólo a partir de NDMA y NDEA, sino también de cualquier otra impureza de nitrosamina que pueda aparecer, como NMBA, DIPNA o EIPNA, entre otras.
Identificación de las causas raíz
Las actuales "Preguntas y respuestas para los titulares/solicitantes de autorizaciones de comercialización sobre el dictamen del CHMP para la remisión al artículo 5, apartado 3, del Reglamento (CE) nº 726/2004" y la Guía para la industria de la FDA han identificado varias causas raíz potenciales de la presencia de impurezas de nitrosamina:
Evaluación exhaustiva y estrategias de mitigación
Para abordar el problema de las impurezas de nitrosamina, se requiere una evaluación exhaustiva de todo el proceso de fabricación, desde la síntesis del API hasta el producto acabado.
Esta evaluación debe tener en cuenta todas las fuentes potenciales de formación de nitrosaminas, incluido el uso de productos químicos, equipos y materiales de envasado.
En función de los riesgos identificados, deben aplicarse estrategias de mitigación adecuadas para garantizar la calidad y seguridad de los medicamentos.
Estas estrategias pueden incluir modificaciones del proceso, el uso de reactivos o disolventes alternativos, la aplicación de medidas de control sólidas y el desarrollo de métodos analíticos sensibles para detectar y cuantificar las impurezas de nitrosamina.
Tendencias actuales en la regulación de las nitrosaminas
Desde la aparición de las impurezas de nitrosamina en los productos farmacéuticos, los organismos reguladores pertinentes han ido actualizando sus orientaciones sobre el análisis de riesgos de estos contaminantes.
En particular, la atención se ha centrado recientemente en la evaluación de la posible formación de impurezas relacionadas con sustancias medicamentosas nitrosamínicas (NDSRI).
En este sentido, cabe destacar las actualizaciones de la directriz EMA/409815/2020 y de la Guía para la industria de la FDA, "Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs", publicadas en el verano de 2023.
Estas actualizaciones introdujeron el Carcinogenic Potency Categorisation Approach (CPCA) para el establecimiento de un valor de Ingesta Aceptable (IA) para los NDSRI sin datos carcinogénicos sólidos. El CPCA permite la determinación de una IA basada en la estructura de la nitrosamina, eliminando la necesidad de comparación con análogos estructurales.
Este método asume que el mecanismo deα-hidroxilación de la activación metabólica es responsable de la respuesta mutagénica y carcinogénica observada en muchas N-nitrosaminas. El uso de la CPCA también establece una categoría de potencia de 1 a 5 para las NDRSI, siendo las nitrosaminas de categoría 1 y 2 las más preocupantes.
Estas actualizaciones normativas reflejan los esfuerzos constantes de las autoridades por abordar la cuestión de las impurezas de las nitrosaminas de una forma exhaustiva y científicamente sólida.
Nuestro compromiso con las evaluaciones del riesgo de las nitrosaminas
En QbD Group, nos comprometemos a garantizar la calidad y seguridad de los productos farmacéuticos mediante la realización de exhaustivos Informes de Evaluación de Riesgos de impurezas de nitrosaminas en cumplimiento de todas las normativas pertinentes, así como análisis de laboratorio para su determinación y cuantificación.
Nuestro equipo de expertos trabaja en estrecha colaboración con los clientes para identificar las posibles fuentes de formación de nitrosaminas, calcular los límites aceptables y ayudarles a abordar cualquier respuesta o preocupación de las agencias.
Nos dedicamos a mantenernos a la vanguardia de los últimos avances normativos y a proporcionarte la orientación que necesitas para navegar por el complejo panorama del control de impurezas de nitrosamina.
Ponte en contacto con nosotros hoy mismo para saber cómo podemos ayudarte a garantizar la seguridad y calidad de tus medicamentos.
