--- title: "Células Natural Killer (NK): un gran avance en el campo de las TME" description: "Las células Natural Killer (NK), como parte de nuestro sistema inmunitario innato, son muy eficaces eliminando diferentes tipos de células, incluidas las células tumorales. Debido a estas propiedades, se vuelven muy interesantes como TME para la inmunoterapia. ¿Sientes curiosidad por el potencial de las células Natural Killer (NK) y la inmunoterapia basada en células NK? Aprende todo sobre ellas aquí, incluyendo sus beneficios y desafíos." url: https://qbdgroup.com/es/blog/celulas-natural-killer-nk-un-gran-avance-en-el-campo-de-las-tm type: "Artículo del blog" language: es published: 2021-10-14 author: "Claire Pietermans & Pieter Gibens" category: "Pharma & Biotech" publisher: "QbD Group" citation: "QbD Group, \"Células Natural Killer (NK): un gran avance en el campo de las TME\", https://qbdgroup.com/es/blog/celulas-natural-killer-nk-un-gran-avance-en-el-campo-de-las-tm" --- # Células Natural Killer (NK): un gran avance en el campo de las TME > Las células Natural Killer (NK), como parte de nuestro sistema inmunitario innato, son muy eficaces eliminando diferentes tipos de células, incluidas las células tumorales. Debido a estas propiedades, se vuelven muy interesantes como TME para la inmunoterapia. ¿Sientes curiosidad por el potencial de las células Natural Killer (NK) y la inmunoterapia basada en células NK? Aprende todo sobre ellas aquí, incluyendo sus beneficios y desafíos. Las **células Natural Killer** o **células NK** son grandes linfocitos (glóbulos blancos) que desempeñan un papel crucial en nuestro **sistema inmunitario innato**. El sistema inmunitario innato, que es el primer mecanismo de defensa, asegura que los patógenos sean destruidos antes de que infecten o destruyan las células huésped infectadas. Los patógenos pueden encontrarse en varios compartimentos del cuerpo; diferentes mecanismos de defensa del huésped combaten a estos intrusos. Las células Natural Killer pueden **reconocer rápidamente células malignas** (células virales y células cancerosas) **sin sensibilización previa**. Las células efectoras se activan debido al contacto con ciertos estímulos como los patógenos. Posteriormente, se producirá una cascada de mecanismos de defensa. Debido a estas capacidades efectoras del sistema inmunitario innato, las células Natural Killer desempeñarán potencialmente un papel esencial en la **inmunovigilancia tumoral** y el **tratamiento del cáncer**. La **inmunoterapia basada en células NK** ha ganado popularidad como un enfoque terapéutico prometedor para las neoplasias hematológicas (cánceres que afectan la médula ósea, los ganglios linfáticos y la sangre) y los tumores sólidos (localizados en otras partes del cuerpo) en los últimos años. Se están realizando varios ensayos clínicos basados en - (1) anticuerpos monoclonales (clonación única de glóbulos blancos) que tienen como objetivo los puntos de control inmunitarios de las células NK y, - (2) en la terapia adoptiva de células Natural Killer. En este blog, te introduciremos en el **mundo de las células Natural Killer** y explicaremos la **inmunoterapia basada en células NK**, incluyendo sus ventajas y desafíos. ## ¿Qué son las células Natural Killer (NK), de dónde vienen y cómo funcionan? En la siguiente sección, primero discutiremos el **origen** y el **desarrollo** de las células Natural Killer, y luego profundizaremos en las increíbles **funciones** de estas células. ### Desarrollo de las células Natural Killer Las células madre hematopoyéticas pluripotentes residen en la **médula ósea** (ver figura 1). Estas células pueden desarrollarse en cualquier otra célula y tienen la característica de renovarse a sí mismas. A partir de estas células, se desarrolla un progenitor linfoide común (ver figura 1) que se diferencia aún más en - (1) células B, - (2) células T - y (3) células NK. ![Natural Killer (NK) cells: a major breakthrough in the field of ATMPs](https://jrtdedcfhvzaomneervp.supabase.co/storage/v1/object/public/blog-images/blog_posts/content/natural-killer-nk-cells/Why-NK-cells-are-a-major-breakthrough-in-the-field-of-ATMPs-QbD-2.png) Figure 1 – Linaje de células madre hematopoyéticas. Adaptado de [Cell Signaling Technology](https://www.cellsignal.com/). Esto tiene lugar en la médula ósea o en tejidos linfoides secundarios como las amígdalas y el bazo. Esos 3 tipos de células pueden migrar a través de los **ganglios linfáticos** y convertirse en células efectoras cuando se activan. Las células Natural Killer expresan un número limitado de receptores en comparación con las células B y T (ver figura 1). Estos receptores específicos de NK reconocen moléculas en la superficie de las células infectadas y las células cancerosas, lo que a su vez "enciende" la célula Natural Killer. Otra característica específica de estas células es que **no dependen del procesamiento y presentación de antígenos para su activación**. Una interacción entre las células Natural Killer y las células diana (células infectadas y cancerosas) es suficiente para activar el proceso de las células NK. Esto ha llamado una enorme atención en el campo de la inmunoterapia contra el cáncer. ### Función de las células Natural Killer Las células Natural Killer son **tipos de células efectoras inmunitarias especializadas** que defienden contra varios patógenos (virus como Chlamydia spp., Rickettsia spp., Listeria monocytogenes y Protozoos) que causan infecciones directas intracelulares (tanto citoplasmáticas como vesiculares). Más específicamente, las células Natural Killer son activadas por interferones (proteínas producidas y liberadas en respuesta a la infección) y destruyen las células infectadas por virus, algunas células tumorales y otros patógenos intracelulares, con sus **receptores activadores** e **inhibidores invariantes**. La **función** de la célula NK depende de las señales de los receptores inhibidores y activadores en la superficie de la célula Natural Killer. Los receptores activadores se activan cuando se detecta una célula cancerosa o infectada. En este caso, la célula NK se "enciende" para **atraer otras proteínas inmunitarias** y **destruir las células intrusas**. Los receptores inhibidores reconocen los receptores del Complejo Mayor de Histocompatibilidad I (MHC I) (ver _Figura 2_), que están presentes en las células normales y sanas. ![NK cell and target cell and their receptors - QbD](https://jrtdedcfhvzaomneervp.supabase.co/storage/v1/object/public/blog-images/blog_posts/content/natural-killer-nk-cells/NK-cell-and-target-cell-and-their-receptors-QbD-2.png) Figure 2 – Célula NK y célula diana y sus receptores. Adoptado de la [British Society of Immunology](https://www.immunology.org/). Esto "apaga" las células Natural Killer, lo que evita que las destruyan. Las citotoxinas, que son gránulos especializados, son producidas y liberadas por las células Natural Killer después del reconocimiento de las células diana y participan en su destrucción. Estas citotoxinas bien definidas son **granzimas**, **perforinas** y **granulisinas**. Las granzimas y las perforinas causan la lisis directa de las células tumorales. Las citoquinas activan otras células inmunitarias como los macrófagos y las células dendríticas para que ayuden durante la respuesta inmunitaria. ## Papel de las células NK en la respuesta inmunitaria innata Las células Natural Killer desempeñan un papel crucial en la respuesta inmunitaria innata. En la siguiente sección, se explica la **respuesta inmunitaria citotóxica específica**. Posteriormente, se destaca la **respuesta inmunitaria efectora** y en la tercera subsección, se describe la **función inhibidora**. ### Respuesta Inmunitaria Citotóxica Esta respuesta inmunitaria tiene como objetivo eliminar y matar células diana con el uso de moléculas citotóxicas. En un proceso llamado **degranulación** (ver figura 3), estas moléculas citotóxicas se liberan según los siguientes pasos: 1. Se forma una **sinapsis** inmunológica entre la célula NK y la célula diana. El citoesqueleto de actina se reorganiza. 2. El centro organizador de microtúbulos y los lisosomas secretores se **polarizan** hacia la sinapsis lítica. 3. Los lisosomas secretores se mueven hacia la membrana plasmática de las células Natural Killer. Las células NK contienen **ligandos de receptores TNF** en su superficie que inducen el proceso de **apoptosis** una vez unidos. 4. Los lisosomas secretores se **fusionan** con la membrana plasmática (receptores TNF) de las células diana. ![Natural Killer cells: a major breakthrough in the field of ATMPs](https://jrtdedcfhvzaomneervp.supabase.co/storage/v1/object/public/blog-images/blog_posts/content/natural-killer-nk-cells/NK-cell-degranulation-process-QbD-qqeav20mfk4ffmarim24f5nfecxi9xu9tuhat3fs8u-2.png) Figure 3 – Proceso de degranulación de las células NK. Adaptado de [International Journal of Molecular Sciences](https://www.mdpi.com/journal/ijms). Varias proteínas, como la proteína asociada a la membrana lisosomal-1 y -2 (LAMP-1 y -2), se expresan en la superficie de las células Natural Killer. Posteriormente, las células Natural Killer liberan perforina, lo que provoca la **polimerización** (formación de una red en forma de cadena de varias moléculas pequeñas llamadas monómeros) y la **formación de poros en las células diana** (intrusos). A través de estos poros, las **granzimas** (serina proteasas) pueden entrar fácilmente en las células diana donde se activan las moléculas de caspasa y se induce la **apoptosis** (muerte celular programada). ### Respuesta Inmunitaria Efectora Las citoquinas son proteínas pequeñas esenciales para el control del crecimiento y la actividad de las células sanguíneas y otras células inmunitarias. Varias citoquinas: interferón gamma (IFN-γ), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina-10, -5 y -13 (IL-10, IL-5 e IL-13), y **quimioquinas** (familia de citoquinas): interleucina-8 (IL-8) y proteína inflamatoria del macrófago beta (MIP-1β) son liberadas por las células Natural Killer activadas y desempeñan un papel crucial en la **actividad antibacteriana, antiviral y antitumoral**. Tienen un papel crucial en la modulación de las respuestas inmunitarias adaptativas. ### La acción inhibidora de las células NK previene el ataque a las células normales Las células Natural Killer también expresan receptores inhibidores que reconocen proteínas de membrana presentes en células normales y sanas. Esto **previene la destrucción de células normales**, eliminando así la autoinmunidad. ## Inmunoterapia basada en células NK Las características antitumorales de las células Natural Killer abren muchas **oportunidades para las inmunoterapias**. ### Terapia con células NK con receptor de antígeno quimérico (CAR) Para un mejor reconocimiento y eliminación de las células tumorales, las células Natural Killer son modificadas genéticamente para expresar diferentes tipos de receptores, uno de los cuales es el **receptor de antígeno quimérico (CAR)**. Las características biológicas únicas hacen de las células Natural Killer una fuente muy atractiva para la **inmunoterapia basada en células inmunitarias genéticamente modificadas**. Hay muchos objetivos diferentes que puedes añadir a las células Natural Killer para atacar un tipo muy específico de células/tejidos (tumorales) o para apoyar la acción y supervivencia de las células NK. ### Ventajas de las células CAR-NK El uso de células CAR-NK en lugar de solo células Natural Killer "normales" en inmunoterapia tiene algunas ventajas: 1. Los ensayos clínicos han demostrado la seguridad de las infusiones de células NK (también en un entorno alogénico). Esta es una ventaja importante en comparación con las células CAR-T. El riesgo de toxicidad en los tejidos normales es limitado debido a la corta vida útil de las células CAR-NK. Además, la neurotoxicidad y el síndrome de liberación de citoquinas (CRS) son menos propensos a ocurrir. 2. **Eliminación de células dependiente e independiente de CAR.** Las células CAR-NK pueden eliminar células cancerosas de forma dependiente de CAR (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mediada por CD16) y de forma independiente de CAR (actividad citotóxica natural, dependiente del receptor de células NK). 3. **Riesgo reducido de aloreactividad** (respuesta inmunitaria contra variantes alélicas de moléculas). Las células CAR-NK pueden generarse a partir de múltiples fuentes, por ejemplo, a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) que luego pueden producirse de forma homogénea y a una escala clínicamente escalable. Esas células han mostrado una capacidad proliferativa en pruebas preclínicas y una potente actividad antitumoral. Esto significa que las empresas comenzarán a producir productos "listos para usar" pronto, lo que elimina la necesidad de productos personalizados/específicos para el paciente. ### Desafíos de las inmunoterapias basadas en células Natural Killer A pesar de todas las ventajas, estas nuevas y muy prometedoras inmunoterapias basadas en células NK conllevan múltiples desafíos: - Cumplir con el grado clínico (en el que los productos son adecuados para uso terapéutico directo) ex-vivo (fuera del cuerpo) es difícil - La persistencia in-vivo es limitada (la supervivencia dentro de las células del cuerpo es limitada) - La infiltración en tumores sólidos es limitada - Los tumores utilizan la edición inmunitaria para escapar del sistema inmunitario/células NK Para superar los desafíos mencionados anteriormente, se están empleando varias estrategias: - Preacondicionamiento ex-vivo (exposición) con fármacos de moléculas pequeñas y/o citoquinas - Ingeniería de: - (1) receptor "listo para usar", - o (2) receptor de antígeno quimérico (CAR)-NK diferenciado de iPSC ## Conclusión: el sistema inmunitario innato como terapia muy eficaz Las **células Natural Killer**, como parte de nuestro sistema inmunitario innato, son muy eficaces eliminando diferentes tipos de células, incluidas las células tumorales. Debido a estas propiedades, se vuelven muy interesantes como TME para la inmunoterapia. Con la **ingeniería de anticuerpos**, las células Natural Killer pueden modificarse hacia el objetivo deseado. Existen varias ventajas asociadas con las células CAR-NK, como la seguridad, la eliminación dependiente e independiente y la reducción del riesgo de aloreactividad. Aunque esta técnica parece prometedora, existen **importantes desafíos** que deben superarse. El preacondicionamiento ex-vivo con fármacos de moléculas pequeñas y/o citoquinas y la ingeniería de (1) receptores "listos para usar" o (2) CAR-NK diferenciados de iPSC parecen soluciones prometedoras para estos desafíos. **¿Necesitas ayuda con problemas relacionados con las TME?** No dudes en **[contactar con nuestros expertos en TME](https://qbdgroup.com/en/contact/)**. ¡Estaremos encantados de ayudarte! ![drug safety monitoring](https://jrtdedcfhvzaomneervp.supabase.co/storage/v1/object/public/blog-images/blog_posts/content/natural-killer-nk-cells/drug_safety_monitoring.jpg) ## De la idea al paciente, ## te cubrimos. ## En QbD Group, apoyamos cada etapa del recorrido de tu producto, desde el desarrollo hasta el mercado y más allá. ## Asóciate con nosotros para el éxito. --- Source: https://qbdgroup.com/es/blog/celulas-natural-killer-nk-un-gran-avance-en-el-campo-de-las-tm — © QbD Group. Quote freely with attribution and a link back.