--- title: "Anexo I de la GMP UE: ¿Estamos listos para los desafíos que plantea su revisión?" description: "El Anexo I de la GMP UE es un documento publicado por la CE relativo a la fabricación de productos estériles. Infórmate aquí sobre sus requisitos." url: https://qbdgroup.com/es/blog/anexo-i-gmp-ue-listos-para-desafios-revision type: "Artículo del blog" language: es published: 2019-01-10 category: "Quality Assurance" publisher: "QbD Group" citation: "QbD Group, \"Anexo I de la GMP UE: ¿Estamos listos para los desafíos que plantea su revisión?\", https://qbdgroup.com/es/blog/anexo-i-gmp-ue-listos-para-desafios-revision" --- # Anexo I de la GMP UE: ¿Estamos listos para los desafíos que plantea su revisión? > El Anexo I de la GMP UE es un documento publicado por la CE relativo a la fabricación de productos estériles. Infórmate aquí sobre sus requisitos. _Después de meses de revisión y de muchas preguntas, parece que ha llegado el momento de implementar los nuevos requisitos contenidos en la revisión del Anexo I de las GMP. ¿Estamos preparados?_ Se espera que la nueva revisión del Anexo I de la GMP UE entre en vigor en 2019. Pasará de tener 16 páginas (127 artículos) a 50 páginas (269 artículos). Esto significa más detalles, creando un documento casi completamente nuevo, reorganizado con una estructura más lógica. Aunque algunas de las prácticas que contiene ya estaban en vigor y aparecían en guías como PIC/S, PDA e ISO, hasta ahora no se habían plasmado por escrito como una norma, lo que ha suscitado muchas preguntas, entre ellas las siguientes: ¿Cuáles son las diferencias significativas entre ambas versiones? ¿A qué retos nos enfrentamos? ¿Cuánta inversión será necesaria para cumplir estos requisitos? ## ¿Qué es el Anexo I de las GMP y a quién se aplica? El **Anexo I** es un [documento GMP](https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4_en) publicado por la Comisión Europea relativo a la fabricación de productos estériles. Esto significa que todas las empresas farmacéuticas que fabrican productos estériles tienen que cumplir esta norma. Algunas partes de este Anexo también se aplican a las empresas que fabrican productos que necesitan ser producidos en un ambiente limpio. ## ¿Cuáles son las principales diferencias entre ambas versiones? Como se ha indicado anteriormente, la primera diferencia obvia es la reestructuración del contenido, como se muestra en la imagen de la izquierda. Más adelante nos centraremos en explicar las principales diferencias que han suscitado mayor número de preguntas: ### Sistema de Calidad El [Sistema de Calidad](https://qbdgroup.com/en/quality-management-systems/) debe centrarse en la creación de una estrategia general (Control Strategy) para mantener el riesgo de contaminación bajo control. Se deben llevar a cabo Análisis de Riesgos para identificar, analizar, eliminar (si es aplicable) y controlar el riesgo de contaminación. La investigación de las no conformidades debe centrarse principalmente en el impacto sobre la esterilidad, no solo del lote afectado, sino también de los otros lotes que podrían haber sido o podrían verse afectados. Cada una de las desviaciones debe ser investigada para entender su causa raíz (Análisis de Causa Raíz). Todos los fabricantes de productos estériles deben tener el documento de Estrategia de Control disponible para auditoría o inspección. ### Personal La cualificación del personal que puede entrar en salas limpias lleva tiempo totalmente integrada en los sistemas de calidad de las empresas. Sin embargo, ahora se han introducido nuevos conceptos como la cualificación del atuendo aséptico, las evaluaciones periódicas mediante la participación en **Simulaciones de Proceso Aséptico (APS),** y los controles médicos y microbiológicos. Sin embargo, lo que más destaca es que se introduce el concepto de descalificación. Esto suscita las siguientes preguntas: ¿Cuándo se considera descalificada a una persona? ¿Cuándo debe ser recalificado el personal? Parece que el criterio a aplicar es que el personal que haya estado mucho tiempo alejado de su puesto quedaría descalificado, lo que significa que necesitaría ser reentrenado y su participación tendría que ser evaluada superando una APS. Otro cambio es que se debe determinar un número mínimo y máximo de personas presentes en cada área. Aparte de la ya conocida y adoptada prohibición de entrar en zonas limpias con reloj de pulsera, maquillaje o joyas, la norma se adapta a los nuevos tiempos para incluir la prohibición de entrar con teléfono móvil. También indica que las condiciones de humedad y temperatura ambiente deben facilitar un nivel de confort adecuado para el personal, para evitar movimientos bruscos, previniendo así la creación de movimientos/flujos de aire erráticos. ### Instalaciones Esta sección introduce la nueva recomendación de utilizar áreas separadas para la entrada y salida de personal a zonas asépticas, planteando la cuestión de si es necesario invertir tiempo y dinero para adaptar las instalaciones a este requisito. Por el momento, parece que este requisito solo afectaría a las nuevas instalaciones. Para las instalaciones ya existentes, es aceptable considerar este punto en el documento de Estrategia de Control. No se permite el traspaso de material a través de escotillas de paso a menos que dispongan de un suministro de aire filtrado. Esta escotilla debe estar cualificada y disponer de una lista de cualificación de materiales. Contrariamente a la versión anterior, la cualificación de las salas se basará únicamente en el recuento de partículas de 0,5 μm, armonizándose así con los criterios de la **ISO 14644.** Sin embargo, para la monitorización de las salas, se recomienda que también se incluyan las partículas de 5 μm, ya que son un buen indicador para evaluar tendencias. Para la desinfección de las instalaciones, se introduce el requisito del uso regular de un agente esporicida, y se sugiere el uso de **VPH (Peróxido de Hidrógeno Vaporizado)** como desinfectante para reducir la contaminación microbiológica en zonas inaccesibles. **Equipos** Uno de los nuevos aspectos de esta sección es que los requisitos de monitorización de los equipos, como el mantenimiento o la recualificación, deben definirse en la fase de diseño. También se indica que tanto los contadores de partículas como los tubos deben estar cualificados y que los tubos deben tener una longitud más corta de la permitida hasta ahora. Uno de los aspectos nuevos más relevantes es que se contempla el uso de sistemas de barrera, como el **Sistema de Barrera de Acceso Restringido (RABS)** y los aisladores, para minimizar al máximo cualquier contacto directo con el producto. ### Servicios El Anexo también especifica que el **Agua para Inyectables (WFI)** debe obtenerse de agua purificada, pero permite que la producción, además de utilizar la destilación tradicional, se realice mediante doble ósmosis más nanofiltración o ultrafiltración, aunque los reguladores siguen prefiriendo la destilación. Los sistemas de agua deben someterse a monitorización continua con sistemas TOC y pruebas de conductividad en línea. Cualquier resultado en los límites de alerta debe ser monitorizado e investigado para encontrar la causa raíz y realizar una evaluación de riesgos. El vapor utilizado para la esterilización debe generarse a partir de agua baja en endotoxinas y su calidad debe evaluarse regularmente y compararse con los parámetros [validados](https://qbdgroup.com/en/data-integrity/). Los gases que estén en contacto directo con el producto o envase primario deben filtrarse a través de 0,22 μm y ser estériles, considerándose una prueba de integridad del filtro como requisito del proceso de liberación del lote. ### Producción Producción es una de las secciones que más preguntas ha suscitado, en parte porque es la más larga de todas. Además de los nuevos aspectos que se pueden añadir a cada uno de los puntos, se han incluido nuevos conceptos como los "Sistemas Cerrados" y los "Sistemas de Un Solo Uso". Se recomienda el uso de Sistemas Cerrados para reducir el riesgo de contaminación ambiental tanto microbiológica como química. Dependiendo del riesgo de que los sistemas no mantengan su integridad durante todo el proceso, se puede evaluar la clasificación de la sala en la que se encuentran e incluye la posibilidad de que sea una sala de grado D. Para los Sistemas de Un Solo Uso, se recomiendan estudios de compatibilidad de materiales, por ejemplo, estudiando la reactividad o la absorción. También se recomiendan estudios de extraíbles y lixiviados, para asegurar que no transfieren sustancias no deseadas al producto. Otro de los nuevos aspectos es la necesidad de comprobar la integridad del filtro después de la esterilización y antes de su uso, lo que se conoce como **PUPSIT** (Pre-Use/Post-Sterilisation Integrity Testing), lo que implica una compleja configuración por parte de las empresas para realizar esta prueba en línea y determinar el riesgo microbiológico causado por la manipulación de los filtros después de su esterilización. - Otros nuevos aspectos de esta sección se describen a continuación, aunque esta lista no es exhaustiva: Las soluciones sujetas a esterilización terminal deberán filtrarse para reducir la carga biológica antes del llenado final. - En los procesos asépticos, para reducir la cantidad de intervención humana en una zona Grado A, se recomienda el uso de un **RABS** (Restricted Access Barrier System) y la máxima automatización posible del proceso, reduciendo así el riesgo de contaminación por intervenciones. - No se permiten materiales que puedan generar fibras en las salas limpias, lo cual es difícil de entender dado que existen estudios que demuestran que los guantes utilizados por el personal generan fibras y partículas. - Los viales liofilizados parcialmente tapados deben transferirse siempre en condiciones de Grado A y, siempre que sea posible, sin intervención humana. El 100% de los envases cerrados por fusión deben someterse a pruebas de integridad. Para otros envases, debe desarrollarse un plan de muestreo basado en la gestión del riesgo de calidad (QRM). Además, la inspección visual por sí sola no se considerará un método de prueba de integridad aceptable. - Los envases sellados al vacío ahora deben mantener este vacío durante toda la vida útil del producto, además de mantenerlo durante un período apropiado y predeterminado. - Al comprobar los productos parenterales, además de tener que comprobar el 100%, ahora deben utilizarse los principios del QRM para determinar el defecto y su criticidad para los pacientes y para la vía de administración. Los lotes con una alta incidencia de defectos deben evaluarse para considerar el rechazo parcial o total del lote. Se recomienda una biblioteca de defectos para fines de formación del personal. - El personal que realiza la inspección visual debe ser recalificado anualmente. - Si se utilizan **indicadores biológicos (BIs)**, deben verificarse antes de su uso. ### Monitorización Como se ha indicado anteriormente, aunque la cualificación inicial solo requiere el recuento de partículas de 0,5 μm, cuando se monitorizan las salas, deben tenerse en cuenta las partículas de 5 μm, ya que pueden ser útiles como herramienta de diagnóstico para la detección temprana de fallos en máquinas, equipos o HVAC. Además, con los equipos actuales, todavía existen limitaciones en cuanto al recuento de partículas de 0,5 μm. Las condiciones de monitorización, así como su frecuencia, el volumen de la muestra o la duración, así como los límites de alerta y acción, incluida la investigación de la acción correctora, deben establecerse basándose en un análisis de riesgos. En cuanto a la simulación de procesos asépticos (APS), además de ser mucho más detallada en cuanto a cómo debe llevarse a cabo, el personal implicado debe participar en una APS al menos una vez al año. Además, si el proceso de llenado es manual, el personal debe participar cada 6 meses, con un resultado satisfactorio. Contrariamente a la versión anterior del Anexo, que permitía un vial contaminado si el lote contenía más de 5.000 unidades, si se realizaba una investigación sobre la causa de esa contaminación, ahora no debería haber crecimiento. Cualquier unidad contaminada debe investigarse para determinar la causa raíz, y la APS debe repetirse. El número de APS a realizar debe evaluarse basándose en principios de QRM. También se indica que, aunque el producto se envasa en vidrio ámbar, la APS debe realizarse en un envase transparente, para asegurar la detección visual del crecimiento microbiano. ### Control de Calidad Quizás el punto que más destaca en esta sección es el requisito de que la prueba de esterilidad se realice en condiciones asépticas al menos consistentes con el estándar de sala limpia requerido para la fabricación del producto. ## Conclusión Aparte del reto financiero que supone para la industria de los medicamentos estériles, como consecuencia de tener que adoptar los nuevos requisitos en cuanto a instalaciones, y resumiendo, los principales aspectos que destacan de esta nueva versión del Anexo I son: - La aplicación de la **Gestión del Riesgo de Calidad (QRM)** en todas las secciones del documento. - La creación de un documento formal de **Estrategia de Control** para explicar los métodos de control de la contaminación en toda la planta de producción, teniendo en cuenta todos los factores de riesgo desde un punto de vista holístico. - Reducción al mínimo de la intervención humana con el uso de **RABS**, y la máxima automatización posible en todas las etapas de producción. - La importancia de la formación del personal implicado y la creación de procedimientos para garantizar que el personal esté cualificado en todo momento. ## ¿Necesitas soporte en Aseguramiento de Calidad? ## Desde auditorías hasta consultoría de SGC, te ayudamos a establecer un marco de calidad robusto. ## ¿Buscas un aseguramiento de calidad de espectro completo? --- Source: https://qbdgroup.com/es/blog/anexo-i-gmp-ue-listos-para-desafios-revision — © QbD Group. 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