Las células asesinas naturales, también llamadas células NK, son grandes linfocitos (glóbulos blancos) que desempeñan un papel crucial en nuestro sistema inmunitario innato. El sistema inmunitario innato, que es el primer mecanismo de defensa, garantiza la destrucción de los agentes patógenos antes de que infecten o destruyan las células del huésped infectado.
Los patógenos pueden encontrarse en varios compartimentos del cuerpo; diferentes mecanismos de defensa del huésped combaten a estos intrusos. Las células asesinas naturales pueden reconocer rápidamente las células malignas (células víricas y cancerosas) sin necesidad de sensibilización previa.
Las células efectoras se activan debido al contacto con determinados estímulos, como los patógenos. Después, se producirá una cascada de mecanismos de defensa. Debido a estas capacidades efectoras del sistema inmunitario innato, las células NK desempeñarán potencialmente un papel esencial en la inmunovigilancia de los tumores y en el tratamiento del cáncer.
La inmunoterapia basada en células NK ha ganado popularidad como enfoque terapéutico prometedor para las neoplasias hematológicas (cánceres que afectan a la médula ósea, los ganglios linfáticos y la sangre) y los tumores sólidos (localizados en otras partes del cuerpo) en los últimos dos años. Se están realizando varios ensayos clínicos basados en
- (1) anticuerpos monoclonales (clonación única de glóbulos blancos) que se dirigen a los puntos de control inmunitario de las células NK y,
- (2) sobre la terapia adoptiva de células Natural Killer.
En este blog, le introduciremos en el mundo de las células asesinas naturales y le explicaremos la inmunoterapia basada en células NK, incluyendo sus ventajas y desafíos.
¿Qué son las células NK, de dónde vienen y cómo funcionan estas células inmunitarias?
En la siguiente sección, primero discutiremos el origen y el desarrollo de las células NK, y luego profundizaremos en las increíbles funciones de estas células.
Desarrollo de las células asesinas naturales
Las células madre hematopoyéticas pluripotentes residen en la médula ósea (véase la figura 1). Estas células pueden convertirse en cualquier otra célula y tienen la característica de renovarse. A partir de estas células, se desarrolla un progenitor linfoide común (véase la figura 1) que se diferencia en
- (1) Células B,
- (2) Células T
- y (3) las células NK.
Figura 1 – Linaje de células madre hematopoyéticas. Adoptado de Cell Signaling Technology.
Esto tiene lugar en la médula ósea o en los tejidos linfoides secundarios, como las amígdalas y el bazo. Estos 3 tipos de células pueden migrar por los ganglios linfáticos y convertirse en células efectoras cuando se activan.
Las células NK expresan un número limitado de receptores en comparación con las células B y T (véase la figura 1). Estos receptores específicos de las NK reconocen moléculas en la superficie de las células infectadas y de las células cancerosas, lo que a su vez “enciende” la célula asesina natural.
Otra característica específica de estas células es que no dependen del procesamiento y la presentación de antígenos para su activación. Una interacción entre las células Natural Killer y las células objetivo (células infectadas y cancerosas) es suficiente para activar el proceso de las células NK. Este hecho ha suscitado una enorme atención en el campo de la inmunoterapia contra el cáncer.
Función de las células asesinas naturales
Las células Natural Killer son tipos de células efectoras inmunitarias especializadas que se defienden contra varios patógenos (virus como Chlamydia spp., Rickettsia spp., Listeria monocytogenes y protozoos) que causan infecciones directas intracelulares (tanto citoplasmáticas como vesiculares).
Más concretamente, las células NK son activadas por los interferones (proteínas producidas y liberadas en respuesta a la infección) y destruyen las células infectadas por virus, algunas células tumorales y otros patógenos intracelulares, con sus receptores activadores e inhibidores invariables.
La función de la célula NK depende de las señales de los receptores inhibidores y activadores en la superficie de la célula Natural Killer. Los receptores activadores se activan cuando se detecta un cáncer o una célula infectada.
En este caso, la célula NK se “enciende” para atraer a otras proteínas inmunitarias y destruir las células intrusas. Los receptores inhibidores reconocen los receptores del Complejo Mayor de Histocompatibilidad I (MHC I) (véase la figura 2), que están presentes en las células normales y sanas.
Figura 2 – Célula NK y célula diana y sus receptores. Adoptado de la Sociedad Británica de Inmunología.
Esto “desconecta” las células asesinas naturales, lo que impide que las células las destruyan. Las citotoxinas, que son gránulos especializados, son producidas y liberadas por las células Natural Killer tras el reconocimiento de las células objetivo y participan en su destrucción.
Estas citotoxinas bien definidas son las granzimas, las perforinas y las granulisinas. Las granzimas y las perforinas provocan la lisis directa de las células tumorales. Las citoquinas activan otras células inmunitarias, como los macrófagos y las células dendríticas, para que ayuden durante la respuesta inmunitaria.
Función de las células NK en la respuesta inmunitaria innata
Las células asesinas naturales desempeñan un papel crucial en la respuesta inmunitaria innata. En la siguiente sección se explica la respuesta inmunitaria citotóxica específica. A continuación, se destaca la respuesta inmunitaria efectora y, en la tercera subsección, se esboza la función inhibidora.
Respuesta inmunitaria citotóxica
Esta respuesta inmunitaria tiene como objetivo eliminar y matar las células objetivo con el uso de moléculas citotóxicas. En un proceso denominado degranulación (véase la figura 3), esas moléculas citotóxicas se liberan según los siguientes pasos:
- Se forma una sinapsis inmun ológica entre la célula NK y la célula objetivo. El citoesqueleto de actina se reorganiza.
- El centro organizado por microtúbulos y los lisosomas secretores están polarizados hacia la sinapsis lítica.
- Los lisosomas secretores se desplazan hacia la membrana plasmática de las células Natural Killer. Las células NK contienen ligandos del receptor del TNF en su superficie que inducen el proceso de apoptosis una vez unidos.
- Los lisosomas secretores se fusionan con la membrana plasmática (receptores de TNF) de las células objetivo.
Figura 3 – Proceso de degranulación de las células NK. Adoptado de International Journal of Molecular Sciences.
Varias proteínas, como la proteína de membrana asociada a los lisosomas-1 y -2 (LAMP-1 y -2), se expresan en la superficie de las células Natural Killer. La perforina es liberada posteriormente por las células NK, lo que provoca la polimerización (formación de una red en forma de cadena de varias moléculas pequeñas llamadas monómeros) y la formación de poros en las células objetivo (intrusas).
A través de estos poros, las granzimas (proteasas de serina), pueden entrar fácilmente en las células objetivo, donde se activan las moléculas caspasas, y se induce la apoptosis (muerte celular programada).
Respuesta inmunitaria de los efectores
Las citoquinas son pequeñas proteínas esenciales para el control del crecimiento y la actividad de las células sanguíneas y otras células inmunitarias. Varias citocinas: interferón-gamma (IFN-γ), factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α), interleucina-10, -5 y-13 (IL-10, IL-5 e IL-13), y quimiocinas (familia de citocinas): interleucina-8 (IL-8) y proteína inflamatoria de macrófagos beta (MIP-1β) son liberadas por las células Natural Killer activadas y desempeñan un papel crucial en la actividad antibacteriana, antiviral y antitumoral. Tienen un papel crucial en la modulación de las respuestas inmunitarias adaptativas.
La acción inhibidora de las células NK impide el ataque de las células normales
Las células asesinas naturales también expresan receptores inhibidores que reconocen las proteínas de membrana presentes en las células normales y sanas. Esto evita la muerte de las células normales y, por lo tanto, elimina la autoinmunidad.
Inmunoterapia basada en células NK
Las características antitumorales de las células NK abren muchas oportunidades para las inmunoterapias.
Terapia NK con receptores de antígenos quiméricos (CAR)
Para reconocer y eliminar mejor las células tumorales, las células NK se modifican para que expresen diferentes tipos de receptores, uno de los cuales es el receptor de antígeno quimérico (CAR).
Sus características biológicas únicas hacen de las células Natural Killer una fuente muy atractiva para la inmunoterapia basada en células inmunitarias modificadas genéticamente.
Hay muchas dianas diferentes que se pueden añadir a las células NK para dirigirse a un tipo muy específico de células/tejidos (tumorales) o para apoyar la acción y la supervivencia de las células NK.
Ventajas de las células CAR-NK
El uso de células CAR-NK en lugar de células Natural Killer “normales” en la inmunoterapia presenta algunas ventajas:
- Los ensayos clínicos han demostrado la seguridad de las infusiones de células NK (también en un entorno alogénico). Esta es una gran ventaja en comparación con las células CAR-T. El riesgo de toxicidad en los tejidos normales es limitado debido a la corta vida de las células CAR-NK. Además, la neurotoxicidad y el síndrome de liberación de citoquinas (SRC) son menos probables.
- Matanza de células dependiente e independiente de CAR. Las células CAR-NK pueden eliminar las células cancerosas tanto de forma dependiente de CAR (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mediada por CD16) como de forma independiente de CAR (actividad citotóxica natural, dependiente del receptor de células NK).
- Reducción del riesgo de aloreactividad (respuesta inmunitaria contra variantes alélicas de las moléculas). Las células CAR-NK pueden generarse a partir de múltiples fuentes, por ejemplo, a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), que pueden producirse de forma homogénea y a escala clínica. Estas células han demostrado una capacidad proliferativa en pruebas preclínicas y una potente actividad antitumoral. Esto significa que las empresas empezarán pronto a fabricar productos “listos para usar”, lo que elimina la necesidad de productos personalizados/específicos para el paciente.
Desafíos de las inmunoterapias basadas en células NK
A pesar de todas las ventajas, estas nuevas y prometedoras inmunoterapias basadas en las células NK vienen acompañadas de múltiples retos:
- Cumplir el grado clínico (en el que los productos son aptos para su uso terapéutico directo) ex-vivo (fuera del cuerpo) es difícil
- La persistencia in vivo es limitada (la supervivencia dentro de las células del cuerpo es limitada)
- La infiltración en los tumores sólidos es limitada
- Los tumores utilizan la edición inmunológica para escapar del sistema inmunológico/células NK
Para superar los retos mencionados, se están empleando diversas estrategias:
- Precondicionamiento ex vivo (exposición) con fármacos moleculares pequeños y/o citoquinas
- Ingeniería de:
- (1) Receptor “off-the-shelf”,
- o (2) iPSC-diferenciadas con receptor de antígeno quimérico (CAR)-NK
Conclusión: el sistema inmunitario innato como terapia muy eficaz
Las células NK, como parte de nuestro sistema inmunitario innato, son muy eficaces para eliminar diferentes tipos de células, incluidas las tumorales. Debido a estas propiedades, resultan muy interesantes como ATMP para la inmunoterapia.
Con la ingeniería de anticuerpos, las células Natural Killer pueden modificarse hacia el objetivo deseado. Hay varias ventajas asociadas a las células CAR-NK, como la seguridad, la eliminación dependiente e independiente y la reducción del riesgo de alorreactividad.
Aunque esta técnica parece prometedora, hay que superar algunos retos importantes. El preacondicionamiento ex vivo con pequeños fármacos moleculares o citoquinas y la ingeniería de (1) receptores “listos para usar”, o (2) CAR-NK diferenciadas por iPSC parecen soluciones prometedoras para estos retos.
¿Necesita ayuda con problemas relacionados con la ATMP? No dude en contacte con nuestros expertos en ATMP . Estaremos encantados de ayudarle.
- BioInsights – Un brillante futuro comercial para la terapia de células NK en el mercado
- Células asesinas naturales (NK) – Definición, estructura, inmunidad, funciones (microbenotes.com)
- Inmunobiología,2ª, Garland Science
- Situación actual y perspectivas de los ensayos de terapia celular CAR-T y CAR-NK en Alemania | Terapia génica (nature.com)
- Inmunoterapia del cáncer basada en células NK: de la biología básica al desarrollo clínico | Journal of Hematology & Oncology | Texto completo (biomedcentral.com)
- Fronteras | Aprovechamiento de las células NK para el tratamiento del cáncer | Inmunología (frontiersin.org)
- Las células asesinas naturales en la biología y la terapia del cáncer | Cáncer molecular | Texto completo (biomedcentral.com)
- Fronteras | Desencadenando las células asesinas naturales en el microambiente tumoral: ¿la próxima generación de inmunoterapia? | Inmunología (frontiersin.org)
- Células asesinas naturales | Sociedad Británica de Inmunología
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5548667/
- https://www.medicalnewstoday.com/articles/320987
- https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/effector-cell
- https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/hematologic-malignancy
- https://www.thermofisher.com/be/en/home/life-science/cancer-research/solid-tumor-research.html
- https://www.thermofisher.com/be/en/home/life-science/antibodies/antibodies-learning-center/antibodies-resource-library/cell-signaling-pathways/hematopoiesis-pluripotent-stem-cells.html
- https://blog.cellsignal.com/immunology-what-cells-have-a-myeloid-lineage-and-how-are-they-identified
- https://www.mdpi.com/1422-0067/20/3/646/htm
- https://www.britannica.com/science/polymerization
- https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/cytokines.html
- https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/receptors-and-molecules/chemokines-introduction
