La toxicología es fundamental a lo largo del ciclo de vida del fármaco, empezando por la evaluación de las sustancias activas en animales durante la fase preclínica y continuando con los ensayos en humanos en la fase clínica. El objetivo principal de estos estudios es garantizar la seguridad de los posibles candidatos a fármacos.
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) exige que se establezcan límites de exposición basados en la salud (HBEL ) para todos los medicamentos, a partir de datos toxicológicos o farmacológicos. Estos datos requieren una reevaluación periódica a lo largo del ciclo de vida del producto.
Así que, incluso después de la comercialización, la toxicología sigue siendo crucial para determinar los límites toxicológicos de las impurezas calificables -ya sean orgánicas, mutagénicas, elementales, extraíbles o lixiviables- o para procesos fundacionales como la validación de la limpieza (haciendo hincapié en los PDE).
Este post profundizará en la importancia de los límites de Exposición Diaria Permitida (PDE) relevantes desde el punto de vista toxicológico para las validaciones de limpieza exigidas por la normativa vigente.
Validación de limpieza en la Industria Farmacéutica
La validación de la limpieza es un requisito reglamentario esencial en la producción de medicamentos y principios activos. Confirma que el equipo de fabricación se ha limpiado eficazmente, dejándolo libre de contaminantes residuales.
Como estipulan las Normas de Correcta Fabricación (GMP), en particular el Anexo 15 «Cualificación y Validación», los fabricantes deben controlar los aspectos críticos de las operaciones mediante una validación rigurosa en todo el ciclo de vida del producto y del proceso. Deben documentarse los cambios que puedan afectar a la calidad del producto, y evaluarse sus repercusiones.
En las instalaciones multiproducto, la principal preocupación es mitigar los riesgos de contaminación cruzada garantizando que los residuos del proceso de limpieza se reducen a niveles seguros, determinados mediante una evaluación toxicológica.
¿Por qué es importante la Validación de Limpieza?
El objetivo de la validación de la limpieza es verificar la eficacia de los métodos de limpieza para eliminar los residuos de las superficies de los equipos en contacto directo con los productos farmacéuticos.
Esto es crucial para la seguridad del paciente, ya que los residuos pueden suponer graves riesgos para la salud. Los organismos reguladores como la EMA y la FDA exigen la verificación de la limpieza antes de comercializar productos farmacéuticos para cumplir las estrictas normas GMP.
Además, una validación de limpieza eficaz ayuda a los fabricantes a minimizar las retiradas de productos por contaminación, reduciendo los riesgos de contaminación cruzada entre distintos medicamentos.
Requisitos previos para una validación de limpieza eficaz
El éxito de la validación de limpieza comienza con la identificación de los residuos potenciales y el establecimiento de límites de arrastre aceptables, basados en una evaluación toxicológica exhaustiva mediante valores PDE.
Los siguientes pasos consisten en seleccionar un agente de limpieza adecuado y establecer criterios de aceptación de los niveles de limpieza, basándose en los datos de seguridad y las normas regulatorias. También es crucial formar al personal para que realice y supervise los estudios de validación.
Al abordar estos requisitos previos, las empresas farmacéuticas pueden garantizar que sus productos son seguros y cumplen las directrices normativas establecidas por la EMA y la FDA.
Valores toxicológicos en las validaciones de limpieza
Según la directriz de la EMA (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012) que trata sobre el establecimiento de límites de exposición basados en la salud, la Exposición Diaria Permitida (PDE) se define como una dosis específica de una sustancia que probablemente no cause un efecto adverso si un individuo se expone a esta dosis diariamente durante toda su vida.
Estos límites deben ser fijados por una persona cualificada con experiencia en toxicología y farmacología. Según la norma ASTM, el proceso para establecer un Límite de Exposición Basado en la Salud (HBEL) es intrincado, y requiere no sólo experiencia, sino también las cualificaciones de un experto certificado.
La documentación, como un currículum vítae, debe demostrar la formación y las certificaciones relacionadas con la toxicología (por ejemplo, DABT o ERT). Normalmente, la certificación exige un título académico en un campo relevante, conocimientos básicos de los ámbitos toxicológicos clave y un mínimo de cinco años de experiencia.
Para determinar el valor del PDE se siguen los pasos siguientes:
1. Identificación del peligro
Realizar una revisión bibliográfica exhaustiva para recopilar datos de estudios preclínicos y clínicos que abarquen aspectos como:
- Farmacocinética
- Farmacodinámica
- Toxicidad aguda y crónica
- Genotoxicidad
- Carcinogenicidad
- Toxicidad para la reproducción
- Potencial sensibilizador
2. Identificación de efectos críticos
Este paso consiste en señalar el efecto adverso más sensible observado en los estudios preclínicos de toxicidad. También tiene en cuenta los efectos terapéuticos y adversos observados en los estudios clínicos.
3. Determinación del Punto de Partida (PdD)
Establecer el Nivel sin Efectos Adversos Observados (NOAEL) para todos los efectos críticos identificados, que es la dosis más alta probada sin ningún efecto adverso. Si se observan múltiples efectos críticos en varios estudios, utiliza la dosis más baja para el cálculo del PDE. Si no puede determinarse un NOAEL, se utiliza el nivel más bajo de efecto adverso observado (LOAEL).
4. Factores de ajuste
Calcula el valor PDE dividiendo la dosis relacionada con el efecto crítico por varios factores de ajuste (F1-F5) para tener en cuenta las incertidumbres. Estos factores incluyen:
- Extrapolación entre especies (F1)
- Variabilidad interindividual (F2)
- Duración del estudio toxicológico (F3)
- Toxicidad potencial (F4)
- Comparación de valores (NOAEL vs LOAEL) (F5)
Si varios efectos críticos conducen a diferentes valores de PDE, debe tomarse una decisión sobre el PDE más relevante a utilizar para el proceso de validación de la limpieza, con la debida justificación. Normalmente, se utiliza por defecto el valor más bajo de PDE.
Pasos y consideraciones clave en la validación de limpieza
El proceso de validación de limpieza implica múltiples pasos para garantizar que los procedimientos de limpieza son eficaces y coherentes. Para conseguirlo, el procedimiento de limpieza debe estar claramente definido, detallando el tipo de detergente utilizado, su preparación y la duración del proceso de limpieza. Además, debe describirse el método, indicando si es automatizado o manual.
En la validación de limpieza, las empresas farmacéuticas pueden adoptar varios enfoques. Una estrategia habitual es el planteamiento del «peor escenario posible». Esto implica seleccionar los productos, equipos o áreas más difíciles para la validación de limpieza, con el apoyo de una justificación científica.
Para seleccionar el peor producto, se crea una matriz para comparar todos los productos en función de los parámetros que influyen en la limpieza, entre ellos
- Tamaño del lote: Hay que dar prioridad a los lotes de mayor tamaño, que ensucian más la superficie del equipo.
- Concentración del ingrediente activo: Las concentraciones más altas aumentan la probabilidad de que queden residuos en las superficies de los equipos.
- Solubilidad del principio activo (mg/mL): Una mayor solubilidad facilita la limpieza.
- Toxicidad: En el peor de los casos, se utilizaría el producto con el valor PDE (Exposición Diaria Admisible) más bajo.
- Dosis terapéutica mínima: El contaminante más potente debe considerarse el peor caso.
Tras estas consideraciones, se establece un Protocolo de Validación , en el que se describen las responsabilidades de cada departamento, la estrategia de selección de equipos y productos, los agentes de limpieza, las técnicas de muestreo, los métodos analíticos y los criterios de aceptación.
La validación de limpieza requiere una planificación y una ejecución meticulosas, ya que repercute directamente en la calidad del producto. Normalmente, este proceso implica producir al menos tres lotes de producto, cada uno de ellos seguido de ciclos de limpieza y muestreo. Una documentación exhaustiva es crucial en todas las fases.
Una vez finalizados, los resultados se recopilan en un Informe de Validación, que incluye la revisión de los datos y las conclusiones extraídas. Si ninguna contaminación residual supera los límites especificados, la validación de la limpieza se considera satisfactoria.
Conclusiones: Garantizar la seguridad y el cumplimiento mediante la validación experta de la limpieza
Una validación eficaz de la limpieza es fundamental para la seguridad del paciente y el cumplimiento de las normas GMP. Establecer límites de PDE y ejecutar una estrategia integral de validación de la limpieza minimiza el riesgo de contaminación cruzada y garantiza la calidad y eficacia del medicamento.
En QbD Group, nos comprometemos a ofrecer diseño experto, selección de estrategias y desarrollo de protocolos adaptados a tus necesidades específicas, garantizando que tus procesos sean eficientes y cumplan la normativa.
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Referencias
- Eudralex-Volumen 4 Directrices de buenas prácticas de fabricación (GMP), Anexo 15.
- EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012 «Directriz sobre el establecimiento de límites de exposición basados en la salud para su uso en la identificación de riesgos en la fabricación de diferentes medicamentos en instalaciones compartidas».
- PIC/S PI 006-3 Validación del plan maestro de instalación y cualificación operativa validación del proceso no estéril validación de la limpieza (2007).
- Guía ISPE Baseline®: Fabricación de Productos Farmacéuticos Basada en el Riesgo (Risk-Mapp) Segunda Edición.
- Guía estándar para la derivación de límites de exposición basados en la salud (HBEL), ASTM E3219-20 (2020).