Hasta ahora, el mundo académico y las empresas basadas en la investigación han sido la principal fuente de desarrollos exitosos de ATMP (terapia génica y productos de ingeniería celular o tisular). Basándose en su éxito, las empresas farmacéuticas intentan introducir en el mercado los ATMP más prometedores. Como mencionamos en una de nuestras anteriores entradas de blog, garantizar la seguridad del paciente y la calidad de los productos sigue siendo un reto cuando los ATMP salen al mercado. En este blogpost, explicaremos los retos que hay que superar y los factores clave que hay que tener en cuenta en el proceso de fabricación de medicamentos de alta calidad para el mercado.

Obstáculos que hay que superar

A medida que los ATMP avanzan hacia la comercialización, los retos de ingeniería aumentan junto con el mayor número de pacientes y lugares de recogida necesarios para los ensayos clínicos de fase II/III. Los principales retos son la variabilidad de las materias primas, los problemas de escalado y los costes relacionados con la producción. Para hacer frente a estos obstáculos, la automatización, las herramientas de análisis de procesos, la robótica y los enfoques de sistemas cerrados desempeñan un papel principal.

Variabilidad de las materias primas

Los medicamentos de alta calidad comienzan con materias primas de alta calidad. Tanto el material celular donante (producto de aféresis) como las materias primas auxiliares, como los medios de cultivo celular, tienen un gran impacto en la solidez del proceso de biomanufactura. La variabilidad del producto de aféresis se cita como la principal razón por la que los ATMP fracasan en la fabricación. La mayoría de las veces, esto se debe a que no se alcanzan los rendimientos celulares terapéuticos necesarios para garantizar la potencia del producto. Por lo tanto, es de gran importancia crear un método de recogida de aféresis estandarizado y robusto, junto con el acceso a una red de donantes amplia, diversa y fiable que sean preseleccionados para la población de células objetivo. Además, como parte del enfoque de calidad por diseño, una caracterización de las materias primas en función de sus atributos materiales críticos (vinculados a los parámetros críticos del proceso y a los atributos críticos de calidad) proporciona información crucial para crear procesos de desarrollo de ATMP flexibles y robustos.

Aumento/descenso de la escala

A medida que los ATMP pasan de los pequeños institutos de investigación a las empresas de fabricación a mayor escala, el aumento de los productos ATMP puede influir en las propiedades de las células, por ejemplo. Obviamente, para garantizar el perfil completo de seguridad y eficacia del producto final, la naturaleza biológica de los ATMP no debe cambiar drásticamente durante el proceso de ampliación. Para evitar el estrés por cizallamiento que pueden experimentar las células durante el proceso de ampliación, como ocurre con los grandes reactores de tanque agitado (STR), las empresas están explorando la posibilidad de combinar múltiples unidades de cultivo celular más pequeñas en paralelo, lo que se conoce como externalización, en lugar de utilizar un gran sistema de cultivo celular. Desgraciadamente, la ampliación de un proceso ATMP va acompañada de nuevos retos. Dado que los actuales procesos de fabricación de ATMP son muy manuales y requieren un gran número de operarios, la ampliación del proceso requiere más operarios. Cuantos más operarios intervengan, más errores humanos pueden producirse, lo que influye en la solidez del proceso. Por ello, la automatización del proceso es uno de los factores clave para reducir la carga de trabajo, los costes y los errores humanos. Esta automatización también puede dar lugar a una simplificación del proceso, lo que aumenta aún más la productividad y permitirá la reproducibilidad del proceso de fabricación.

Sistemas cerrados

Para mantener el perfil de seguridad de los medicamentos antimicrobianos de cara a los pacientes, el riesgo de contaminación cruzada debe reducirse al mínimo. Hasta ahora, se ha mantenido un entorno estéril de producción de ATMP mediante salas blancas. La ampliación de la producción de ATMP se traduce automáticamente en la expansión de las salas blancas, lo que supone un coste muy elevado. Una solución fiable consiste en implantar sistemas de cultivo cerrados, manteniendo un entorno estéril. Además, un enfoque de sistema de cultivo cerrado puede ofrecer una mayor solidez del proceso y puede acercarse al paciente.

Control del proceso

Para mejorar la robustez de un proceso de producción, un aspecto esencial es la supervisión continua para asegurar la producción de productos de baja variabilidad en cada paso del proceso de fabricación. En lugar de esperar hasta el final del proceso para descubrir productos de mala calidad, deberíamos vigilar, en tiempo real, las materias primas y las etapas intermedias del proceso de producción de los ATMP. Esto permite ajustar muy rápidamente su proceso de producción para garantizar productos finales de alta calidad. Esta es la parte en la que la inteligencia artificial (IA), como el aprendizaje automático, puede desempeñar un papel importante. La IA es capaz de interpretar datos de entrada de alta dimensión procedentes de la monitorización del proceso para hacer inferencias sobre variables del proceso difíciles de medir, como la densidad, la viabilidad o la identidad de las células. Esta información puede utilizarse como control en el proceso y control de calidad de su proceso de producción. Puede encontrar más información sobre las aplicaciones de la IA en el sector ATMP en uno de nuestros anteriores artículos del blog.

¿Cómo encaja la Calidad por Diseño?

El éxito en el desarrollo de los procesos de fabricación global de los ATMPs será impulsado por una sólida comprensión tanto de los productos como de los procesos para establecer el perfil del producto objetivo y los atributos de calidad críticos. Por lo tanto, la automatización del proceso y las mejoras tempranas del mismo son clave para permitir una ampliación adecuada, para reducir la cantidad de pruebas de comparabilidad y, finalmente, dar lugar a un medicamento rentable.

Quality by design desarrolló, junto con Antleron, una plataforma de software basada en la nube “Cell by Design (CbD)” para facilitar la automatización de los procesos y el uso de métodos de aprendizaje automático y modelización predictiva. Este programa informático de CbD sigue un enfoque estructurado y centrado en la calidad en el desarrollo de nuevos ATMP que agiliza la autorización de comercialización. ¿Necesita ayuda para optimizar su proceso de producción de ATMP desde el desarrollo inicial con la metodología de calidad por diseño o desea una demostración de nuestro software CbD? No dude en ponerse en contacto con nosotros.

Referencias

• Fabricación de células CAR-T autólogas: Situación actual y direcciones futuras, Siegler S. et al, 2017
• Diseño y optimización de un perfil de producto objetivo de calidad para ATMPs, Salmikangas P., 2019
• Optimización de la calidad del material de partida para la terapéutica celular, Clarke D y Aragon M, 2018
• Superar los retos de las materias primas en la fabricación de terapia celular y génica, Digustio D. et al, 2020
• Fabricación de terapia celular de calidad por diseño, Lipsitz Y. et al, 2016